问题替莫唑胺化疗副作用？替莫唑胺副作用如何处理？
替莫唑胺化疗副作用？替莫唑胺副作用如何处理？胶质母细胞瘤(GBM)是最具侵袭性和致命性的脑肿瘤之一，替莫唑胺(TMZ)作为其标准治疗药物，尽管在初期治疗中显示出一定疗效，但大多数患者最终会发展出对TMZ的耐药性。了解TMZ的耐药机制及其克服策略对于提高GBM患者的生存率至关重要。
1、TMZ耐药机制
TMZ的耐药机制复杂多样，主要包括以下几个方面：
①DNA修复途径的激活：TMZ通过引入O-6-甲基鸟嘌呤(O6-meG)损伤DNA，不过，肿瘤细胞通过激活O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)等DNA修复机制来修复这些损伤，从而导致耐药性[1]。
②错配修复和碱基切除修复：除了MGMT外，错配修复(MMR)和碱基切除修复(BER)也参与了TMZ的耐药机制[2]。
③自我保护的自噬作用：TMZ治疗可以诱导肿瘤细胞的自噬，作为一种自我保护机制，使得肿瘤细胞能够抵抗TMZ的细胞毒性[2]。
④肿瘤干细胞的存在：GBM中的肿瘤干细胞(GSCs)由于其自我更新和侵袭能力，能够逃避TMZ的作用，成为耐药性的重要来源[2]。
⑤药物外排：一些研究表明，肿瘤细胞通过上调药物外排转运蛋白(如ABCC1)来降低细胞内TMZ的浓度，从而导致耐药性[3]。
⑥微环境因素：肿瘤微环境中的成分，如周细胞(pericytes)，通过分泌细胞因子(如CCL5)促进DNA损伤修复，从而增强肿瘤细胞的耐药性[4]。
2、克服TMZ耐药性的策略
针对上述耐药机制，研究者们提出了一系列克服TMZ耐药性的策略：
①MGMT抑制：通过抑制MGMT的活性，可以增强TMZ的疗效，许多研究集中在寻找MGMT的抑制剂上，例如小分子化合物EPIC-0412，通过抑制DNA修复途径和MGMT，显著提高了TMZ的敏感性[5]。
②靶向肿瘤干细胞：针对GSCs的治疗策略正在开发中，旨在抑制其自我更新和侵袭能力，从而降低耐药性[2]。
③联合治疗策略：将TMZ与其他化疗药物或靶向药物联合使用，可以增强治疗效果。例如，结合使用TMZ与自噬抑制剂(如氯喹)已显示出增强TMZ疗效的潜力[3]。
④调节微环境：通过靶向肿瘤微环境中的成分(如CCR5信号通路)，可以抑制肿瘤细胞的DNA损伤修复能力，从而提高TMZ的疗效[5]。
⑤诱导铁死亡：研究表明，NRF2在铁死亡中的作用可能为高NRF2表达的GBM细胞提供了新的治疗靶点，诱导铁死亡可能有助于逆转TMZ耐药性[6]。
替莫唑胺化疗副作用？替莫唑胺副作用如何处理？TMZ的耐药机制复杂而多样，针对这些机制的克服策略为提高GBM患者的治疗效果提供了新的希望。未来的研究应继续探索更有效的联合治疗方案和靶向策略，以应对TMZ耐药性带来的挑战。
参考文献：
[1] Tomar MS, Kumar A, Srivastava C, et al. Elucidating the mechanisms of Temozolomide resistance in gliomas and the strategies to overcome the resistance[J]. Biochim Biophys Acta Rev Cancer, 2021, 1876(2): 188616. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34419533/
[2] Jiapaer S, Furuta T, Tanaka S, et al. Potential Strategies Overcoming the Temozolomide Resistance for Glioblastoma[J]. Neurol Med Chir (Tokyo), 2018, 58(10): 405-421. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30249919/
[3] Yang E, Wang L, Jin W, et al. PTRF/Cavin-1 enhances chemo-resistance and promotes temozolomide efflux through extracellular vesicles in glioblastoma[J]. Theranostics, 2022, 12(9): 4330-4347. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35673568/
[4] Zhang XN, Yang KD, Chen C, et al. Pericytes augment glioblastoma cell resistance to temozolomide through CCL5-CCR5 paracrine signaling[J]. Cell Res, 2021, 31(10): 1072-1087. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34239070/
[5] Zhao J, Yang S, Cui X, et al. A novel compound EPIC-0412 reverses temozolomide resistance via inhibiting DNA repair/MGMT in glioblastoma[J]. Neuro Oncol, 2023, 25(5): 857-870. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36272139/
[6] de Souza I, Monteiro LKS, Guedes CB, et al. High levels of NRF2 sensitize temozolomide-resistant glioblastoma cells to ferroptosis via ABCC1/MRP1 upregulation[J]. Cell Death Dis, 2022, 13(7): 591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35803910/
