评价DN020198片在晚期实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学/药效动力学及初步疗效的I期临床研究

1. 年龄≥18周岁，性别不限；

2. 组织学或细胞学确诊的、标准治疗失败或标准治疗不耐受或目前无标准治疗的晚期实体瘤受试者；

3. 剂量爬坡阶段：回填队列的受试者需免疫组化证明肿瘤组织ATM缺失；或既往肿瘤组织基因检测证明存在DDR缺陷（如BRCA1/2突变等）；

4. 剂量扩展阶段：PartB1的受试者，须免疫组化证明肿瘤组织ATM缺失；PartB2的受试者，须基因检测证明肿瘤组织DDR缺陷（包含既往或筛选期的基因检测）；

5. 回填队列、PartB1的受试者需接受筛选期（如筛选期不能提供2年内的肿瘤组织样本）及C3D1（±3d）的肿瘤组织活检（如适用），PartB2组的受试者如不能提供既往DDR基因检测的证明，需接受筛选期肿瘤组织活检（如不能提供2年内的肿瘤组织样本），用于DDR基因的检测，所有拟接受肿瘤组织活检的受试者，需有非放射治疗后的可活检病灶；

6. 胚系BRCA1/2突变且适合PARPi治疗的受试者需已接受过PARPi治疗；

7. 根据RECISTv1.1，受试者需至少有一个可测量肿瘤病灶；

8. 美国东部癌症协作组（ECOG）评分0-1；

9. 预计生存期≥3个月；

10. 基线期时器官功能良好，实验室检查指标达到以下标准（要求14天内未接受过输血或造血刺激因子治疗）：a.中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×109/L；b.血小板≥100×109/L；c.血红蛋白≥90g/L；d.肝功能：-血清总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN；-如果受试者无肝转移，丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3×ULN；如果受试者有肝转移，ALT、AST≤5×ULN；；e.受试者未接受抗凝治疗，国际标准化比值（INR）≤1.5；f.血清肌酐≤1.5mg/dL，或血肌酐清除率（Ccr）≥60mL/分（根据Cockcroft-Gault公式计算）；

11. 有生育能力的受试者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次用药后至少6个月内与其伴侣一起使用可靠的避孕方法（如口服避孕药、宫内避孕器或屏障避孕法结合杀精剂）。无生育能力的女性受试者定义为自然闭经至少连续持续12个月，且促卵泡激素（FSH）水平在绝经后范围内；或者进行过双侧卵巢切除术、子宫切除术；或者在筛选期前6周以上进行了双侧输卵管结扎术；

12. 研究开始前，受试者必须签署书面的知情同意。

1. 有症状或未控制的中枢神经系统（CNS）转移或脑膜转移的受试者，以下情况可以参与本研究：如果受试者在研究入组前>4周完成了CNS转移的放疗或手术，且受试者的神经系统稳定≥2周（即筛选时未发现因脑转移导致的新的神经功能缺损、中枢神经系统影像学检查未发现新的病灶、并且不需要糖皮质激素/类固醇及抗惊厥药进行治疗）；

2. 既往3年内患有其它恶性肿瘤者，除外已治愈的皮肤基底细胞癌、甲状腺乳头状癌、乳腺原位癌和宫颈原位癌者。其他疾病主要为影响受试者参与研究的严重的、不能控制的系统性疾病或伴随的身体条件，包括但不限于：

3. 受试者存在吞咽功能异常或经研究者判断可能影响药物吸收的疾病，如无法正常吞咽、肠梗阻、消化道穿孔等；

4. 受试者存在和骨髓造血干细胞异常相关的疾病（如再生障碍性贫血、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化等）；

5. 明显的出血性疾病，研究药物治疗前3个月内有3级以上的出血；

6. 正在使用治疗剂量的抗凝药或香豆素衍生物抗凝血剂（如华法林），允许预防性抗凝治疗（如低分子肝素钙，利伐沙班等）。

7. 活动性乙型肝炎或丙型肝炎受试者，非活动性受试者需符合以下入组条件：

• HBV表面抗原阳性：筛查期需HBV-DNA<500IU/mL；

• 抗HCV抗体阳性：检测HCVRNA<研究中心检测下限。

8. 已知的免疫缺陷病毒（HIV）疾病史或HIV抗体检测阳性、活动性梅毒感染；已知存在活动性肺结核（TB）或怀疑有活动性TB的受试者。

9. 患有活动性自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、血管炎等）和免疫缺陷性疾病；

10. 研究药物治疗前30天内接种过活疫苗；

11. 接受同种异体移植（包括异种心脏瓣膜移植）的受试者；

12. 既往有明确的影响脑部功能活动的神经障碍疾病史，包括癫痫或痴呆等；

13. 首次使用研究药物前1周内存在活动性感染，且目前需要接受系统性抗感染治疗（预防性使用抗生素除外）；

14. 经标准治疗后血糖无法控制的糖尿病；

15. 有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：a.有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、II-III度房室传导阻滞等；b.Fridericia法校正基线QT间期（QTcF）>470ms或有QT间期延长综合征；c.首次给药前6个月内发生的心肌梗塞和脑血管意外；d.充血性心力衰竭、主动脉夹层、不稳定型心绞痛；e.左室射血分数（LVEF）<50%；f.经标准治疗后仍无法控制的高血压（收缩压>150mmHg和/或舒张压>100mmHg）；g.需要抗凝治疗的血栓栓塞事件。

16. 在首次使用研究药物前4周内接受过化疗、根治性放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗（姑息性放疗必须在给药前至少2周完成），除外以下几项：a.亚硝基脲或丝裂霉素C为首次使用研究药物前6周内；b.口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用研究药物前2周或药物的5个半衰期内（以时间长的为准）；c.有抗肿瘤适应症的中药或中成药为首次使用研究药物前2周内。

17. 在首次使用研究药物前4周内接受过其它未上市的临床研究药物或治疗；

18. 既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到CTCAE5.0等级评价≤1级（脱发等研究者判断无安全风险的毒性除外）；

19. 首次研究药物给药前2周内接受强效CYP2C9中、强诱导剂或抑制剂和底物的受试者；

20. 有临床意义的药物过敏史，或特应性变态反应性疾病史（哮喘、荨麻疹、湿疹性皮炎），或已知对试验用药品（DN020198片）或其辅料或同类型药物过敏；

21. 之前曾接受过DDRi（PARPi除外）的抗肿瘤治疗；

22. 在首次使用研究药物前4周内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检），或需要在试验期间接受择期手术；

23. 妊娠期或哺乳期妇女；

24. 研究者认为受试者存在其他严重的系统性疾病史、或其他原因而不适合参加本临床研究。

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