评价PM1032注射液在晚期实体肿瘤受试者中的耐受性、安全性、药代动力学特征和初步疗效的I/IIa期临床研究

1. 自愿参加临床试验；完全了解本试验并自愿签署知情同意书；愿意遵循并有能力完成所有试验程序； 

2. 男性或女性，年龄18至75岁（含边界值）； 

3. 经组织学或细胞学证实、局部晚期不可手术切除或转移的恶性肿瘤受试者，无标准治疗方案，或标准治疗方案失败或不耐受标准治疗方案，或现阶段不适用 标准治疗方案： 3.1） I期剂量递增研究：胃/胃食管结合部腺癌、食管癌、胰腺癌等； 3.2） I期初步剂量扩展试验、IIa期剂量扩展试验和固定剂量试验：胃/胃 食管 结合部腺癌、食管癌、胰腺癌、其他瘤种（胆道恶性肿瘤、结直肠癌、黏液性 卵巢癌等），肿瘤组织样本经中心实验室检测 CLDN18.2表达阳性（IHC：肿瘤 细胞膜任意强度染色，阳性细胞比例 ≥1%） 

4. 有充足的器官功能 定义如下： 4.1） 血液系统 （在开始研究治疗前14天内，未接受如输血、粒细胞集落刺激 因子（ G-CSF）或其他医学支持的情况下 4.1.1）中性粒细胞计数 ANC））≥ 1.5×109/L 4.1.2）血小板计数 PLT））≥ 100×109/L 4.1.3）血红蛋白 Hb））≥ 90 g/L 4.2） 肝功能 4.2.1）总胆红素 （TBIL）≤ 正常上限（ ULN）； Gilbert病受试者应 ≤ 3×ULN； 4.2.2）谷草转氨酶（AST）或谷丙转氨酶（ALT）水平 ≤ 1.5×ULN；碱性磷酸酶（ALP）≤ 1.5×ULN（骨转移受试者除外）； 4.3） 肾功能： 4.3.1）血清肌酐 ≤ 1.5×ULN或肌酐清除率 ≥ 50 ml/min（ Cockcroft-Gault公 式：（[140-年龄 ] ×体重 [kg] × [0.85，仅对于女性]）/( 72 × 肌酐 (mg/dL))） （肌酐单位换算：1 mg/dL = 88.4 μmol/L）； 4.3.2）尿蛋白定性 ≤ 1+；如尿蛋白定性 ≥ 2+，则需进行24 h尿蛋白定量检查，如24 h尿蛋白定量 < 1 g，则可以接受； 4.4）凝血功能：国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）应 ≤ 1.5×ULN；肝转移或肝癌受试者应 ≤ 2×ULN； 

5. 体力状况美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0-1； 

6. 预期生存期≥12周； 

7. I期剂量递增研究：根据 RECIST 1.1，至少有一个可评估的肿瘤病灶； I期初步剂量扩展、固定剂量研究、IIa期剂量扩展研究：根据RECIST 1.1，至 少有一个可测量的肿瘤病灶（位于既往放疗区域或其他局部区域性治疗部位的 肿瘤病灶，一般不作为可测量病灶，除非该病灶出现明确进展或放疗三个月后 持续存在；不接受将仅有的骨转移或仅有的中枢神经系统转移作为可测量病 灶）； 

8. 受试者应提供研究治疗前24个月内的归档肿瘤组织标本，用于 CLDN18.2分析，具体要求如下： 8.1) I期剂量递增研究：尽量获得肿瘤组织标本； 8.2) 初步剂量扩展、固定剂量研究、IIa期剂量扩展研究：受试者必须提供肿瘤 组织标本，如无法获得归档标本，须在研究治疗前28天内活检采集标本（不接 受骨活检标本）；如受试者因特殊原因无法提供符合上述时限要求的标本，经 申办方医学监查员同意后，受试者也可参与筛选；受试者须在筛选期获得 CLDN18.2表达结果，阳性方可入组 。 

9. 有生育能力的女性受试者必须在首次开始研究治疗前7天内的血清妊娠结果为阴性，且愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施（如宫内节育器、避孕套）； 

10. 男性受试者愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施，且在此期间不捐献精子； 

1. 严重过敏性疾病史、严重药物（含未上市的试验药物）过敏史或已知对本试验用药任何成分过敏； 

2. 既往接受过4-1BB单/双抗等免疫共刺激分子激动剂治疗； 

3. 既往接受过靶向CLDN18.2单/双抗或细胞治疗； 

4. 有肝炎（非酒精性脂肪性肝炎、酒精性或自身免疫性肝炎）或肝硬化病史； 

5. 活动性乙型肝炎（HBsAg或者HBcAb阳性，且HBV-DNA > 500 IU/mL或研究中心检测下限[仅当研究中心检测下限高于500IU/ml时]）；活动性丙型肝炎（HCV抗体阳性且HCV-RNA高于研究中心检测下限），允许纳入接受除干扰素外的预防性抗病毒治疗的患者； 

6. 存在以下胃肠道症状： 6.1）开始研究治疗前4周内存在不可控制的呕吐； 6.2）开始研究治疗前3个月内存在需治疗的活动性消化性溃疡； 6.3）开始研究治疗前4周内存在活动性结肠炎，包括感染性、放射性、缺血性肠炎； 6.4）经研究者判断受试者存在胃出血或胃穿孔风险； 

7. 具有临床症状的脑实质转移或脑膜转移，经研究者判断不适合入组； 

8. 目前有明确的间质性肺病或非感染性肺炎，局部放疗引起的除外； 

9. 目前存在无法控制的胸腔、心包、腹腔积液； 

10. 目前存在需要静脉抗感染治疗的活动性感染者； 

11. 患有活动性、或曾患过且有复发可能的自身免疫性疾病的患者（如系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，血管炎等），除外临床稳定的自身免疫甲状腺病、 I型糖尿病患者； 

12. 既往接受免疫治疗者，发生过≥3级的免疫治疗相关不良事件（irAE）或≥2级免疫相关性心肌炎； 

13. 既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到 NCI-CTCAE V5.0等级评价≤1级（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2级外周神经毒性、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退等）； 

14. 在开始研究治疗前接受过以下治疗或药物： 14.1） 开始研究治疗前28天之内接受过重要脏器外科手术（不包括穿刺活检），或需要在试验期间接受择期手术； 14.2） 开始研究治疗前 28天内接种过减毒活疫苗； 14.3） 首次给药前4周内接受过化疗、根治性/广泛性放疗、生物治疗、内分泌治疗等抗肿瘤药物治疗，以下几项也需除外：6周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素C治疗；2周内口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物或扔在药物的5个半衰期内（以时间长的为准）；2周内接受过有抗肿瘤适应症的中药治疗；7天内接受过重要器官（如脑、肝、肺）姑息性放疗； 14.4）开始研究治疗前14天内接受过全身使用的糖皮质激素（强的松>10 mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗；以下情况除外：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；短期使用糖皮质激素进行预防治疗（如预防造影剂过敏）； 14.5）开始研究治疗前14天内使用过静脉广谱抗生素≥7天（仅适用于I期初步剂量扩展、IIa期剂量扩展、固定剂量研究）； 14.6）开始研究治疗前3个月内，使用过免疫检查点激动剂治疗，或免疫检查点抑制剂治疗（如细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、PD-1、PD-L1、LAG3单/双抗等）（仅适用于I期部分）； 

15. 开始研究治疗前 3个月内存在活动性出血； 

16. 开始研究治疗前 5年内，曾患有其他活动性恶性肿瘤，可进行局部治疗且已治愈的恶性肿瘤除外（如皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、浅表性或非侵袭性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌、甲状腺乳头状癌）（适用于 IIa期）； 

17. 既往曾接受过异基因造血干细胞移植或器官移植者； 

18. 需长期使用非甾体类抗炎药（ NSAIDs）； 

19. 有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于： 19.1）存在严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、II-III度房室传导阻滞； 19.2）经Fridericia法校正的QT间期（QTcF）均值，男性>450 ms，或女性>470 ms； 19.3）开始研究给药前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他3级及以上心脑血管事件； 19.4）美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥ II级，或左室射血分数（LVEF）< 50％； 19.5）临床无法控制的高血压（经治疗后收缩压≥160 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg）； 19.6）存在任何可能增加QTc延长或心律失常风险的因素，如心衰或正在使用任何已知可延长QT间期的伴随药物； 

20. 已知有酒精滥用、精神类药物滥用或吸毒史； 

21. 精神障碍者或依从性差者； 

22. 有免疫缺陷病史，包括 HIV抗体检测阳性； 

23. 活动性梅毒感染； 

24. 经研究者判断，受试者基础病情可能会增加其接受试验用药治疗的风险，或是对于出现的毒性反应及 AE的解释造成混淆的； 

25. 妊娠期或哺乳期女性； 

26. 其他研究者认为不适合参加本研究的情况。 

江西省 南昌大学第一附属医院
上海市 上海市东方医院
浙江省 树兰（杭州）医院