一项评价XKH002治疗晚期实体瘤患者安全性、耐受性、药代动力学的开放标签、剂量递增、多中心 Ⅰ 期临床研究

1. 年龄≥18周岁；

2. 预计生存期≥3个月；

3. 经组织学或细胞学证实为不可切除的局部晚期或转移性实体瘤，在接受一种或多种标准治疗方案后仍发生进展（或无法耐受），或目前尚无标准治疗方案；

4. “东部肿瘤协作组（ECOG）”体力状态评分为0-1；

5. 根据“实体肿瘤的疗效评价标准”1.1版本（RECIST v1.1），所有患者在基线时必须至少有一个可评估病灶；

6. 对于脑转移稳定期患者，需满足以下所有标准： ‐ 接受中枢神经系统疾病的专科治疗后至少28天，且末次皮质类固醇治疗后至少14天。 ‐ 末次治疗后，临床症状稳定：无新发中枢神经系统转移症状或放疗并发症。 注：排除末次治疗后出现新发进行性临床症状或脊髓压迫或软脑膜疾病的患者。

7. 筛选期实验室检查结果满足以下所有标准：• 白细胞计数（WBC）≥3.0×10^9/L；• 中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×10^9/L；• 血红蛋白≥90 g/L，评估 7 天内未接受输血，并且不依赖于促红细胞生成素（EPO）；• 血小板≥90×10^9/L；• 凝血功能：凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比率（INR）均<1.5×ULN；• TBIL 不高于 1.5×ULN（Gilbert 综合征受试者不高于 3×ULN）；• AST 和/或 ALT 不高于 3×ULN（如果存在肝转移，则不高于 5×ULN）；• 白蛋白≥30 g/L，评估 7 天内未输注血清白蛋白；• 肌酐清除率（CrCl）≥50 mL/min（Cockcroft-Gault 公式计算）。

8. 有生育潜力的女性（指未进行过节育手术，且绝经不足2年的女性）血清妊娠试验（人绒毛膜促性腺激素）阴性；

9. 有生育能力的患者（指未进行过节育手术的男性，未进行过节育手术并且绝经不足2年的女性），必须在研究过程中使用高度有效的避孕方法（如口服避孕药、宫内避孕器、节制性欲或屏障避孕法结合杀精剂），并且在最后一次给药后继续避孕6个月；

10. 签署书面知情同意书，同意参加本研究。

1. 存在或有以下任何既往病史：

当前或既往自身免疫疾病或免疫缺陷，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、炎性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿、Sjögren 综合征、格林-巴利综合征或多发性硬化，例外情况如下：

• 患自身免疫相关甲状腺功能减退且只需接受甲状腺激素替代治疗的患者有资格参与研究；

• 接受胰岛素治疗稳定控制的 1 型糖尿病患者有资格参与研究；

• 仅有皮肤病学临床表现的湿疹、银屑病、慢性单纯性苔癣或白癜风患者（例如，不包括银屑病性关节炎患者），只要符合以下所有条件即有资格参与研究：

‐ 皮疹面积必须＜10%体表面积；

‐ 基线时疾病控制情况良好，仅需要低效局部糖皮质激素治疗；

‐ 在过去 12 个月内，原有状况未出现需要补骨脂素加 A 波段紫外光辐射、甲氨蝶呤、维生素 A 酸、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服糖皮质激素治疗的急性加重。

2. 已知对 XKH002 制剂的任何成分过敏；

3. 在筛选前 4 周内因任何原因进行大手术或预定进行手术的受试者或研究者认为可能需要进行手术的受试者。

4. 首次给药前 4 周内至试验结束期间需进行放疗（姑息性放疗除外）、化疗、靶向治疗、内分泌治疗等抗肿瘤治疗，或其他临床试验药物治疗；除外以下几项 

a）接受口服氟尿嘧啶类药物或小分子靶向药物治疗的患者在本研究药物首次给药前停药≤2 周或 5 个半衰期（以时间长者为准）；b）研究药物首次给药前 6 周内接受过丝裂霉素 C 或亚硝基脲治疗的患者；c）有抗肿瘤适应症的中药为首次使用研究药物前 2 周内。

5. 既往接受过靶向 B7-H4 免疫检查点的抗体/药物治疗；

6. 妊娠或哺乳期女性；

7. 既往接受过异体造血干细胞移植或实体器官移植者；

8. 首次给药前 2 周内需接受促红细胞生成素（EPO）、促血小板生成素（TPO）治疗者，或首次给药前 1 周内需接受集落刺激因子（CSF）治疗者；

9. 经病毒学检测证实的：

• 活动性乙型肝炎（HBsAg 阳性且 HBV-DNA>500 IU/mL 或研究中心检测下限[仅当研究中心检测下限高于 500 IU/mL 时]），或

• 活动性丙型肝炎（HCV 抗体阳性但 HCV-RNA<研究中心检测下限的患者允许纳入），或

• 已知人类免疫缺陷病毒感染史或人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性者；

10. 接受免疫检查点抑制剂或免疫调节抗体类药物治疗出现≥2 级免疫相关心脏毒性或≥3 级以上其他免疫相关不良事件（免疫相关甲状腺功能减退恢复到 2 级及以下可入组）；

11. 尚未从既往全身治疗的毒性反应中恢复，仍有 NCI-CTCAE v5.0≥2 级的毒性反应（脱发除外，铂类治疗相关神经病变可以放宽到 2 级）；

12. 可能影响方案依从性或干扰试验结果的伴随疾病，包括：

• 心血管疾病：纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级Ⅲ级或Ⅳ级；过去 6个月内发生心肌梗塞、变异性心绞痛或不稳定性心绞痛；过去 6 个月内发生 III 度房室传导阻滞、恶性室性心律失常及其他可能危及生命的心律失常；心室率未得到控制的心房纤颤；

• 12 导联心电图 QTcF 女性>470 毫秒，男性>450 毫秒；

• 心脏附壁血栓形成、有症状的深静脉血栓形成及肺栓塞者；

注：有心房纤颤病史者需要做心脏超声，以除外心房附壁血栓形成。

• 肺部疾病：间质性肺炎、慢性阻塞性肺病、活动性肺结核及有症状的支气管痉挛；

• 炎性胃肠道疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎；

• 慢性、活动性、有临床症状的感染，包括细菌、病毒、真菌及其他病原体感染；

• 伴有活动性消化道出血、肠梗阻、肠麻痹、未控制的糖尿病等严重并发症者；

• 根据研究者的意见，其他严重和管理不善的合并症。

13. 首次给药前 30 天内接种活疫苗，或计划在首次给药 30 天内接种活疫苗。活疫苗包括但不限于以下种类：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹、狂犬病和伤寒疫苗。允许接种季节性流感疫苗（通常为灭活疫苗）；

14. 首次给药前 14 天内、或计划在首次给药后 14 天内接种新型冠状病毒（COVID-19）疫苗，包括第 1 剂次、第 2 剂次及加强剂次；

15. 有精神障碍病史，或有精神类药物和/或酒精滥用史且无法戒除者；

16. 使用免疫抑制药物。如使用皮质类固醇者，全身用药超过 10 mg/d 泼尼松或等效剂量类固醇，必须在首次给予试验药物前至少 2 周停止使用。但以下情况除外：

• 鼻内吸入或局部注射皮质类固醇；

• 连续低剂量（未超过 10 mg/d 泼尼松或等效剂量）全身使用；

• 短期（不超过 3 天）全身使用高剂量类固醇（超过 10 mg/d 泼尼松或等效剂量）。

17. 存在临床上无法控制的第三间隙积液，经研究者判断不适合入组的患者；

18. 研究者认为患者存在其他不适合参加本研究的原因。

北京市 北京大学肿瘤医院
江苏省 苏州大学附属第一医院