一项评价LMV-12(HE003)片用于中国晚期实体瘤患者的安全性和耐受性，确定剂量限制性毒性(DLT)及最大耐受剂量(MTD)及II期推荐剂量(RP2D)，为后期临床试验制定给药方案提供依据，同时考察LMV-12(HE003)片及其主要代谢物的药代动力学特征。

1. 男性或女性，年龄18-65周岁;
2. 组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性实体瘤，无标准治疗或标准治疗无效的肿瘤患者;
3. 3个月采取充分的屏障避孕措施; 
4. ECOG评分0-2分，预期寿命不少于12周;
5. 根据RECIST1.1实体肿瘤疗效评价标准，患者至少有一处影像学(CT、PET-CT、MRI)可测量或可评估病灶;
6. 实验室检查器官功能水平必须符合下列要求： 中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L;血小板计数≥100×109/L; 血红蛋白≥9g/dL; 胆红素≤1.5倍ULN; AST和ALT≤2.5倍ULN(如果有肝转移时允许总胆红素≤3倍正常值上限，AST、ALT≤5倍正常值上限); 血清肌酐≤1.5倍ULN或肌酐清除率≥60mL/min(根据Cockcroft-Gault公式);
7. 对于绝经前有生育可能的妇女必须在开始治疗之前的7天内做妊娠试验，血清妊娠试验必须为阴性，必须为非哺乳期;所有入组患者(不论男性或女性)均应在整个治疗期间及治疗结束后3个月采取充分的屏障避孕措施;
8. 自愿入组并签署知情同意书，遵循试验治疗方案和访视计划。

1. 入组前4周内进行过任何化疗的患者(亚硝基脲或丝裂霉素C 6周内);或在入组前14天内，使用过任何放疗，或靶向抗癌药物治疗的患者;

2. 无法控制的脑转移或原发性脑癌患者(无症状或有症状经治疗后稳定除外);

3. 研究开始时，既往治疗仍有未愈毒性反应，并且CTCAE分级超过1级(脱发除外);

4. 筛选前3周内使用CYP同工酶诱导剂或抑制剂(详见附录4)治疗的受试者;

5. 患者正在使用(或者在研究治疗首次给药前1周内无法停用)以抗肿瘤为适应症的中草药;

6. 怀孕或哺乳期妇女;

7. 乙型肝炎、丙型肝炎或人免疫缺陷病毒(HIV抗体阳性)。既往或治愈的HBV感染只有在HBV DNA ˂1000cps/mL时有资格参加本研究。丙型肝炎(HCV)抗体阳性的患者只有聚合酶链反应显示HCV RNA阴性时才有资格参加本研究;

8. 有免疫缺陷病史，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病;

9. 既往进行骨髓移植或既往进行实体器官移植的患者;

10. 存在肝癌的患者;

11. 合并有胃肠穿孔、胃肠道瘘或非胃肠道瘘的患者;

12. 任何影响患者口服药物的因素，比如无法吞咽、胃肠道切除术后、慢性腹泻和肠梗阻等;

13. 符合下列任一心脏标准：①在静息状态下，心电图(ECG)检查得出的Bazetts平均校正QT间期(QTc)>470 msec(女)或>450 msec(男)(第1次异常时，在48h内复测1次，以2次平均结果计算);②各种有临床意义的心律、传导、静息ECG形态异常，例如完全性左束支传导阻滞，III度传导阻滞， II度传导阻滞，PR间期>250 msec;③患有I级以上心肌缺血或心肌梗塞或≥2级充血性心功能衰竭(纽约心脏病协会(NYHA)分级);④可能增加QTc 延长风险或心律失常事件风险的各种因素，例如冠心病，心力衰竭，低钾血症，先天性长QT综合症，家族史中一级亲属有长QT综合征或不到40岁就不明原因猝死，正在使用任何已知QT间期延长的药物;

14. 存在任何重度和/或未能控制的疾病的患者，包括但不局限于以下情况：

①血压控制不理想的(收缩压>150 mmHg，舒张压>100 mmHg)患者;②活动性或未能控制的严重感染(≥CTCAE 2级感染);③肝硬化、失代偿性肝病;肾功能衰竭需要血液透析或腹膜透析;④糖尿病控制不佳(空腹血糖(FBG)>10mmol/L);⑤尿常规提示尿蛋白≥++，且证实24小时尿蛋白定量>1.0 g者;

15. 具有癫痫发作并需要治疗的患者，具有精神类药物滥用史且无法戒除或有精神障碍者;

16. 有临床上显著的创伤、存在未愈合的伤口、溃疡或骨折的患者;或入组前4周内进行过手术或计划在研究期间进行手术治疗者;

17. 有出血倾向的患者(凝血功能检查异常，经研究者判断有临床意义者);或近期存在咯血症状的患者;

18. 入组前4周内发生过动/静脉血栓事件，如脑血管意外(包括暂时性缺血性发作)、深静脉血栓及肺栓塞者;

19. 入组前4周内进行过牙科手术或深度清洁牙科操作的患者;研究过程中计划进行牙科手术或深度清洁牙科操作的患者;任何类型的骨坏死患者;

20. 研究者认为不适合入组的其他情况。

北京市  中国医学科学院肿瘤医院