Rilvegostomig联合贝伐珠单抗伴或不伴tremelimumab一线治疗肝细胞癌的III期研究

1. 签署知情同意书时，受试者必须年龄≥18岁或开展研究的司法管辖地区法定的知情同意年龄。

2. 经组织病理学/细胞学或在肝硬化患者中，按AASLD标准临床确诊的局部晚期或转移性和/或不可切除的HCC。 (a) 无肝硬化的受试者必须通过组织学确诊。

3. 筛选期基线前2周内和随机分配前WHO/ECOG体能状态评分为0或1且无恶化。

4. 既往未接受针对中晚期或转移性HCC的全身性治疗。

5. 不能通过根治性手术和/或局部疗法治疗的疾病。

6. BCLC分级B级(不适合局部治疗)或C级。

7. Child-Pugh评分A级，筛选期基线前2周内和随机分配前无恶化。

8. 参与随机阶段的患者必须提供足够量的FFPE肿瘤组织样本，以便在随机分配前进行中心PD-L1检测。

9. 有至少1个可测量靶病灶，既往未接受过局部治疗，且基线时可准确测量，并适合根据RECIST 1.1指南进行重复准确测量。如果根据RECIST 1.1在既往治疗后出现进展，则局部治疗区域内的病灶可能符合条件。

10. 经检测在筛选期(即第-28天至第-1天)具有正常的器官和骨髓功能，定义如下： 血红蛋白≥9.0 g/dL(5.59 mmol/L)且首次给药前14天内未输血(浓缩红细胞) 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L(1,500/mm3)且入组前14天内未给予生长因子支持 血小板计数≥75×109/L(75,000个细胞/mm3)且首次给药前14天内未输注血小板 INR≤1.6×ULN。 白蛋白≥28 g/L，且首次给药前14天内未输注白蛋白。 总胆红素无Gilbert综合征的情况下≤2.0×ULN;在存在Gilbert综合征(非结合高胆红素血症)的情况下≤3×ULN。 丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶≤ 5 × ULN 通过Cockcroft Gault公式或慢性肾病流行病学合作研究(CKD-EPI)公式计算的CrCL(使用实际体重)(Rostoker et al 2007)。整个研究中心必须始终使用同一种选定的方法。≥45 mL/min或≥45 mL/min/1.73m2 蛋白尿<2 + 基线时检测结果存在≥2+蛋白尿的受试者将接受24小时尿液收集，以定量评估蛋白尿，并且必须证实其24小时尿液中的蛋白质<1 g。尿蛋白≥1 g/24小时的受试者不合格。 肌钙蛋白I或T≤ULN(根据机构指南和/或根据研究者判断不具有临床意义) LVEF超声心动图或多门控探测扫描评估≥ 50% QTcF≤ 480 ms。 CrCL=肌酐清除率;ULN=正常值上限。

11. 按照机构实践，活动性HBV感染受试者(特征为HBsAg和/或抗HBc阳性，可检出HBV DNA[≥10 IU/mL或高于当地实验室的检测限])必须在随机分配前接受至少14天的抗病毒治疗，以确保入组前有HBV稳定证据或出现病毒应答迹象(例如，HBV DNA水平降低)。受试者必须在研究期间和研究治疗末次给药后6个月内维持抗病毒治疗。合并感染活动性HBV和HDV的受试者不合格。

12. 活动性HCV感染受试者必须按照研究者指定的当地研究机构实践进行积极管理。活动性HCV感染的受试者应在入组时确诊为HCV，表现为存在可检测到的HCV RNA伴/不伴抗HCV抗体。合并感染HBV和HCV的受试者不合格(HCV阳性感染是指存在抗HCV抗体)。

13. 筛选时受试者的预期存活时间必须至少为12周。

14. 受试者必须≥35 kg。

15. 男性和女性。 男性或女性受试者所采用的避孕措施应当符合当地有关临床研究受试者避孕方法的相关法规;有关更多详细内容请见附录G。 (a) 男性受试者： 从筛选至tremelimumab末次给药后90天、阿替利珠单抗和贝伐珠单抗末次给药后180天、rilvegostomig末次给药后60天，计划与WOCBP有性生活的未绝育男性受试者必须使用可接受的避孕方法(见附录G)。 (b) 女性受试者： 无生育能力的女性，定义见附录G。 对于正在接受HRT且不确定绝经状态的女性，研究期间如希望继续使用HRT，则要求其使用另一种研究方案中规定的WOCBP应采取的高效避孕措施。否则，必须终止HRT，以便在随机分配前确认绝经后状态;更多详细信息见附录G。 从筛选至整个研究期间以及tremelimumab末次给药后至少90天、阿替利珠单抗和贝伐珠单抗末次给药后至少180天、rilvegostomig末次给药后60天内，未完全禁欲且打算与非绝育男性伴侣保持性生活的有生育能力的女性受试者必须使用至少一种高效避孕方法;更多详细信息见附录G。所有WOCBP在第1周期第1天的血清妊娠试验结果必须为阴性。从筛选至tremelimumab末次给药后至少90天、阿替利珠单抗和贝伐珠单抗末次给药后至少180天、rilvegostomig末次给药后60天，不得哺乳，也不得捐献或取回卵子自用。 (c) 妊娠试验： 筛选时和每次研究药物给药前所有WOCBP的妊娠试验结果必须呈阴性。

16. 能够签署知情同意书(如附录A所述)，包括遵从ICF和本方案中列出的要求和限制。

17. 在为支持基因组学研究采集可选遗传研究的样本前，必须提供签名并注明日期的书面可选遗传研究知情同意书(请见附录D 2)

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