一项IMV102注射液在复发或难治多发性骨髓瘤和浆细胞白血病患者中安全性、耐受性和有效性的临床研究

1. 年龄18~80岁(包括界值)，性别不限;

2. 预期生存期超过12周;

3. ECOG评分0-2分;

4. 根据IMWG制定的标准诊断为复发/难治性多发性骨髓瘤的受试者，接受过至少3线治疗(包含蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂为基础的方案);

5. 经过免疫组化或流式细胞学证实浆细胞膜表面BCMA表达阳性;

6. 存在可测量病灶，满足以下条件之一：

a)血清单克隆蛋白(M-蛋白)水平：M蛋白≥5g/L;

b)尿M蛋白水平：24小时尿M蛋白≥200mg;

c)血清或尿液中无可测量病灶的轻链型多发性骨髓瘤：血清游离轻链≥100mg/L且血清κ/λ游离轻链比异常;

d)骨髓浆细胞比例：当血清和尿液中无可测量病灶时，骨髓中单克隆浆细胞比例≥5%;

e)影像学定义的临床复发：出现新的骨病变或软组织浆细胞瘤(不包括骨质疏松性骨折)或已存在的浆细胞瘤或骨病变经证实增大(可测量病灶SPD增加≥50%且绝对值≥1cm)

7. 受试者必须有适当的器官和骨髓功能。入组前实验室筛查必须满足以下标准，所有的实验室检测结果应当在下述稳定范围内，且没有持续性支持治疗。如果参考以下标准有任何实验室检测结果异常，可以在1周内再检测一次。如果检测结果仍不符合下述标准，则受试者筛查失败：

a)血液检查：中性粒细胞计数(ANC)≥1.0×109/L(允许使用过粒细胞集落刺激因子(GCSF)，但在实验室检查前7天内未接受过支持治疗)，淋巴细胞计数(ALC)≥0.5×109/L，血小板计数(PLT)≥50×109/L(检查前7天内未接受过输血支持)，血红蛋白含量(Hb)≥60g/dL(检查前7天内未输注过红细胞，允许使用重组人红细胞生成素);

b)肝功能：丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤2.5×正常值上限(ULN)，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)≤2.5×ULN，血清总胆红素(TB)≤1.5×ULN，白蛋白≥30g/L;

c)肾功能：根据Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率(CrCl)≥45ml/min;

d)凝血功能：纤维蛋白原FIB≥1.0g/L，活化的部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5×ULN，凝血酶原时间(PT)≤1.5×ULN;

e)心功能：左心室射血分数(LVEF)≥50%，未检测到有临床意义的心包积液，未检测到有临床意义的心电图(ECG)异常;

f)肺功能：非吸氧状态下血氧饱和度≥90%，未发现临床显著的胸腔积液。

8. 生育状态：育龄期受试者及其配偶愿意从签署知情同意书开始至给药后12个月内采取经医学认可的高效避孕措施，如宫内节育器或避孕套等，期间不得捐献包括精子或卵子在内的生殖细胞;

9. 受试者必须签署书面知情同意书(ICF)表示同意参与本研究并注明日期;

10. 受试者必须自愿并且能够依从预定治疗方案、实验室检查、随访及其他研究要求。

受试者若符合下列任何一条情况，则不能入选本研究;

1. 妊娠期和哺乳期女性;

2. 接受过或需要如下治疗的受试者：

a)患有急性或慢性移植物抗宿主病(GVHD)或需要长期使用免疫抑制剂者;

b)入组前6个月内接受过自体造血干细胞移植(ASCT)或入组前12个月内接受过异基因造血干细胞移植(allo-HSCT);

c)既往曾接受过任何靶向BCMA的治疗，包括但不限于抗体药物偶联物、双特异性抗体及其他靶向BCMA的药物治疗的受试者(停药已满2年且筛选期经免疫组化或流式细胞学异常浆细胞BCMA阳性的患者可以纳入);

d)既往接受过如下抗肿瘤治疗：入组前1周内接受过细胞毒性药物治疗;入组前2周内使用过蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂治疗;入组前3周内使用过单克隆抗体治疗;或入组前4周内或至少5个半衰期内(以更短时间为准)接受过除以上列举的其他抗肿瘤治疗(放疗野覆盖≤5%的骨髓储备的受试者入组不受放疗时间间隔的限制);

e)入组前及研究期间因自身免疫性疾病(包括但不限于如克罗恩疾病、风湿性关节炎、牛皮癣、系统性红斑狼疮、需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘受试者等)需要接受免疫抑制剂治疗;或存在原发性免疫缺陷;或因其他疾病需要接受全身性免疫抑制药物治疗的受试者。以下情况除外：1型糖尿病;无需全身治疗的皮肤病(如白癜风、银屑病);脱发;只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症;童年期已完全缓解的哮喘，且成年后无需任何药物或医疗干预者;或其他预计在无外部触发因素的状态下病情不会复发者;

f)给药前2周内接受过相当于>15mg/天泼尼松的全身性类固醇药物累计超过3天，吸入性类固醇除外;

g)给药前4周内接种过减毒活疫苗或计划在研究期间接种减毒活疫苗的受试者;

h)入组前2周内进行过大手术;或计划在等待给药期间或接受研究药物后2周内手术(局麻手术除外);

i)在给药前3个月内曾参加其他的干预性临床研究且使用过研究药物。

3. 先前或同时发生其他恶性肿瘤的受试者，但以下情况例外：

a)经过充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌(在入组前需要足够的伤口愈合);

b)宫颈癌或乳腺癌的原位癌，经过治愈性治疗，在研究前至少3年没有复发迹象;

c)原发性恶性肿瘤已经完全切除并完全缓解≥5年。

4. 人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体阳性;乙型肝炎病毒活动性感染(HBV-DNA高于10³IU/mL);急性或慢性活动性丙型肝炎(HCV抗体阳性);梅毒抗体阳性;巨细胞病毒(CMV)感染(IgM阳性或DNA检测阳性);

5. 处于活动期或临床控制不佳的严重感染的受试者;或需要静脉注射抗生素的细菌、真菌或者病毒感染的受试者，经研究者判断不适合参加本研究;或使用抗生素预防感染的受试者，由研究者判断可以继续参加研究;

6. 入组前存在无法控制的胸腔积液、心包积液、腹腔积液;

7. 患有其他可能限制参与本研究的肺部严重疾病，例如肺栓塞、慢性阻塞性肺病、有症状或病情控制不佳的间质性肺病或有临床意义的肺功能检查异常;

8. 已知既往或目前存在需要治疗的肝性脑病;现患或曾有中枢神经系统疾病史的受试者，如癫痫发作、脑血管缺血/出血、痴呆、小脑疾病、帕金森病、帕金森样运动障碍或任何伴累及中枢神经系统的自身免疫性疾病;

9. 经研究者判断存在不稳定的系统性疾病，包括但不限于需要药物治疗的严重肝脏、肾脏相关疾病;或控制不佳的高血压(定义为经规范化降压药治疗后收缩压≥160mmHg和/或舒张压>100mmHg);或需要加压剂的低血压;或经过标准治疗仍控制不佳的糖尿病(空腹血糖≥10.2mmol/L);或其他代谢性疾病;

10. 入组前6个月内受试者存在以下心脏临床症状或疾病：

a)发生过心肌梗死;或不稳定型心绞痛;或经皮冠状动脉介入治疗(PCI)或冠状动脉旁路移植术(CABG)病史;使用心脏起搏器;

b)静息状态心电图检查QTc>450ms(男性)或者QTc>470ms(女性);

c)静息状态心电图检查发现有重要临床意义的异常(如心率、传导、形态特征等异常);或完全性左束支传导阻滞;或三度房室传导阻滞或者PR间期>250ms;或出现有临床意义的室性心律失常;

11. 受试者出现了新的心律失常，包括但不限于无法用药物控制的心律失常;或纽约心脏病协会(NYHA)III级或IV级充血性心力衰竭;或存在症状性心力衰竭;或存在其他严重的心脏疾病;

12. 既往有其他严重过敏史如过敏性休克;或已知对IMV102及任何制备成分有严重过敏反应;或已知对托珠单抗有严重过敏反应;

13. 有严重精神障碍性疾病的受试者;

14. 有实体器官移植者;

15. 研究者评估受试者不能或不愿意遵守研究方案的要求;

16. 患有任何其他并发的严重和/或未控制的医疗状况，经研究者判定不适于参与本研究的受试者。

河南省 郑州颐和医院