评价 VC005 片对活动性强直性脊柱炎受试者的有效性及安全性的多中 心、随机、双盲、对照 II 期临床研究

1. 受试者理解并自愿签署知情同意书(ICF)，愿意并能够依从研究方案;

2. 签署ICF时的年龄在18~70周岁(包含边界值)，性别不限;

3. 根据1984年强直性脊柱炎纽约修订标准被诊断为AS(具备第④条并附加①~③条中的任何1条可确诊为AS)：①下腰背痛持续至少3个月，疼痛随活动改善，但休息不减轻;②腰椎在前后和侧屈方向活动受限;③胸廓扩展范围小于同年龄和性别的正常值;④双侧骶髂关节炎II~IV级，或单侧骶髂关节炎III~IV级;

4. 受试者在筛选访视和随机前疾病处于活动期，定义如下：Bath AS疾病活动性指数(BASDAI)评分≥4，且脊柱痛评分(BASDAI问题2)≥4(评分标准参见附录6);

5. 接受过非甾体类抗炎药(NSAIDs)治疗，但仍存在活动性疾病，或对NSAIDs不耐受而停药者;定义如下：受试者须至少累计出现2次推荐剂量临床反应不足(每一种NSAIDs使用时间≥2周，使用总时间≥4周)或至少对2种不同的口服NSAIDs不耐受。不耐受定义为因相关不良事件(例如：过敏反应、胃肠道症状或体征等)而停止NSAIDs治疗;

6. 筛选时正在服用NASIDs治疗的受试者，要求随机前稳定剂量持续≥2周;在研究期间，除外紧急情况不允许改变药物剂量;如未服用，随机前需至少停用≥2周;

7. 如果入组研究时合并使用甲氨蝶呤(MTX)、柳氮磺吡啶(SASP)和/或羟氯喹(HCQ)，则受试者必须在基线访视前接受稳定剂量的MTX(≤25 mg/周)和/或SASP(≤3 g/天)和/或HCQ(≤400 mg/天)治疗至少28天。最多允许两种背景csDMARDs联用;

8. 筛选时正在口服糖皮质激素的受试者，剂量需≤10 mg/天泼尼松(或等效剂量的其它糖皮质激素)，且随机前需要持续≥4周;如受试者未口服糖皮质激素，随机前需至少停用≥4周;

9. 随机前，受试者既往接受过≤1种生物制剂治疗。既往接受过生物制剂治疗的受试者必须在随机前已停用≥6个半衰期。

1. 存在以下疾病或疾病史： 1)已知或疑似脊柱完全强直病史，或临床和影像学证实为脊柱完全强直者; 2)任何其他自身免疫性风湿性疾病病史者; 3)合并严重关节外表现，如高热不退、间质性肺炎、胸膜炎、心包炎、严重血管炎、神经系统病变等的患者; 4)目前或近期有严重的、或进展的、或未被控制的疾病，包括：肝、肾、血液、胃肠道、内分泌、代谢、呼吸、心血管、神经系统疾病等;或研究者认为可能影响患者安全性或依从性的患者; 5)既往患有恶性肿瘤、或患有淋巴增殖性疾病者，如淋巴瘤，或存在可能是淋巴增生性疾病的各种体征或症状，包括异常的淋巴结肿大或不明原因的肝脾肿大; 6)有严重的血液系统疾病(如再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征)或任何可引起溶血或红细胞不稳定的疾病，如疟疾、溶血性贫血; 7)筛选前4周内的急性感染需要系统给药治疗者，或12周内的慢性感染需要治疗者(如慢性肾盂肾炎、慢性支气管炎)，或存在特殊感染(如关节假体感染)或存在研究者判断参加本研究有可能恶化的感染;或存在研究者判断进入筛选后可能需要进行抗感染治疗者; 8)筛选时胸部X线检查提示有活动性肺部感染者; 9)筛选前12个月内发生过活动性结核感染者或筛选期γ干扰素释放试验提示潜伏结核感染者，或研究者综合影像学等结果判断可能为结核感染的人群;或既往有结核病史者; 10)近1月内疱疹病毒感染病史的患者;有播散性带状疱疹(单次发作)或播散性单纯疱疹病史(单次发作)或复发性(>1次)局部皮瘤带状疱疹病史; 11)随机前12个月内有血栓病史者，包括但不限于静脉血栓、动脉血栓; 12)无法吞咽试验用药品或难治性恶心和呕吐、吸收不良、体外胆汁分流或者患有影响药物吸收的胃肠道疾病(比如克罗恩病，溃疡性结肠炎，或短肠综合征)或其他吸收不良情况;

2. 筛选检查时有任何一项实验室检查指标符合下列标准： 1) 筛选时以下细菌或病毒检测阳性者，如HIV、梅毒、HBV(HBsAg、HBeAg、HBV-DNA，三者任一阳性者)、HCV(抗HCV抗体阳性); 如筛选期乙型肝炎表面抗原阴性(HBsAg-)，抗乙型肝炎核心抗体阳性(HBcAb+)，则需要加做HBV-DNA定量检查，如定量>正常值，则排除在外; 2) 血常规：白细胞计数(WBC)<3×109/L，绝对中性粒细胞计数(ANC)<1.5×109/L，绝对淋巴细胞计数(ALC)<0.8×109/L，血小板(PLT)<100×109/L，血红蛋白(Hb)<100 g/L; 3) 肝功能：天门冬氨酸氨基转移酶(AST)或丙氨酸氨基转移酶(ALT)>2×ULN，或总胆红素(TBIL)≥1.5×ULN; 4) 血肌酐>1.5×ULN或估计肾小球滤过率(eGFR)<60 mL/min/1.73 m2(根据肾脏病饮食改良研究[MDRD]公式计算); 5) 有出血倾向[国际标准化比值(INR)>2，凝血酶原时间(PT)或活化部分凝血活酶时间(APTT)>1.5×正常值上限(ULN)];

3. 正在服用或有以下用药史： 1) 正在接受任何其他csDMARDs或生物类DMARDs(入选标准中的MTX、SASP、HCQ除外)或其他禁止使用的伴随用药者;如果既往使用过沙利度胺、羟氯喹或来氟米特等csDMARDs，随机入组前沙利度胺、羟氯喹等停用≤4周，来氟米特停用≤8周者(采用标准考来烯胺治疗后或活性碳洗脱后不超过28天的受试者不得入选试验); 2) 使用过任何酪氨酸激酶(JAK)抑制剂(如托法替尼、巴瑞替尼、乌帕替尼等)治疗者; 3) 随机前4周内，曾进行过任何关节内注射治疗(如：皮质类固醇)者;随机前2周内，曾进行过任何肌肉注射皮质类固醇者; 4) 随机前4周内曾采用抗风湿的中药治疗AS者(如雷公藤、帕夫林等，详见附录13); 5) 在首次使用试验用药品前4周内使用过活疫苗或减毒活疫苗或试验期间计划接种者; 6) 筛选时患有癫痫或使用治疗精神疾病(如精神分裂症、抑郁、躁狂、妄想症等)药物的患者(遵医嘱服用改善睡眠药物，如安定者除外);

4. 可能对VC005、同类药物或其辅料过敏者;

5. 有药物滥用或酒精依赖者;

6. 研究者认为可能在试验过程中有胃肠道穿孔风险的受试者;

7. 筛选前12周内参加过任何药物或器械临床试验并使用了该药物或器械者;

8. 筛选前6个月内有重大手术史、关节手术史或试验期间计划手术的受试者;

9. 计划怀孕或已怀孕或正在哺乳期的女性患者，或整个试验期间及试验结束后3个月内无法采取有效避孕措施者

10. 研究者因为任何原因认为不适合参加本研究者。

11. 存在以下疾病或疾病史：13)有高风险心血管疾病史或证据者，包括但不限于：有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞;筛选时12-ECG结果使用Fridericia公式校正的QT间期(QTcF)≥500 ms;基线前6个月内发生急性冠脉综合征(包括急性心肌梗塞和不稳定型心绞痛)、脑卒中或其他3级及以上心血管事件;基线前6个月内有心脏支架植入病史;美国纽约心脏病协会(NYHA)标准定义的心功能分级≥Ⅲ级的充血性心力衰竭;用抗高血压药物治疗后血压仍控制不佳(即收缩压≥160 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg);

安徽省 蚌埠医学院第一附属医院

安徽省 安徽省立医院

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