BIO-008注射液在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、免疫原性和抗肿瘤活性的I期临床研究

1. 自愿签署知情同意书（ICF），并遵循方案要求； 

2. 年龄18~75周岁（包括边界值），性别不限； 

3. 经组织学或细胞学确诊的标准治疗失败（治疗后进展或不能耐受）或无标准治疗方案，或现阶段不适合标准治疗的晚期实体瘤患者； 

4. 剂量递增研究（Ia期）：受试者同意首次给药前提供新鲜或存档肿瘤组织样本用于评估CLDN18.2表达水平（中心实验室），Ia期入组受试者不要求CLDN18.2表达为阳性。如受试者不能提供样本或足够数量的切片，在符合其他入排标准的情况下，经研究者评估后可以入组； 

5. 剂量扩展研究（Ⅰb期）：受试者同意在首次给药前提供新鲜或存档肿瘤组织样本用于评估CLDN18.2表达水平（中心实验室），且经中心实验室检测为CLDN18.2阳性； 

6. 按照RECIST v1.1标准，剂量递增研究（Ia期）至少有可评估病灶；剂量扩展研究（Ib期）至少有1个可测量病灶； 

7. ECOG体力评分为0-1分； 

8. 预计生存时间不少于3个月； 

9. 既往抗肿瘤治疗的毒性已恢复至CTCAE v5.0定义的 ≤ 1级（研究者判断无症状性实验室检查异常除外，如ALP升高、高尿酸血症、血糖升高等；经研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、色素沉着、2级外周神经毒性等，免疫检查点抑制剂治疗后出现甲状腺毒性，激素替代治疗后研究者判断已得到控制者除外）； 

10. 首次给药前7天内，骨髓储备和器官的功能水平必须符合下列要求： 骨髓储备：中性粒细胞绝对值计数（ANC） ≥ 1.5 × 109/L，血小板计数（PLT）≥ 90×109/L，血红蛋白（HGB） > 90 g/L（14天内未接受过输血或造血刺激因子治疗）； 凝血功能：活化部分凝血酶原时间（APTT）延长≤ 1.5 × 正常值上限（ULN），国际标准化比值（INR）≤ 1.5； 肝脏功能：总胆红素≤ 1.5 × ULN（直接胆红素正常的Gilbert综合症可以入组）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST） ≤ 2.5 × ULN（如有肝转移，则ALT和AST ≤ 5 × ULN）； 肾功能：肌酐清除率 ≥ 60 mL/min（采用Cockcroft -Gault公式，见附录1）或血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN； 

11. 有生育能力的合格患者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次用药后至少6个月内与其伴侣一起使用可靠的避孕方法（激素或屏障法或禁欲等）；育龄期的女性患者在首次使用试验药物前7天内的血清妊娠检查必须为阴性。 

1. 对类似产品或辅料过敏或超敏者； 

2. 首次给药前28天内接受过其它临床试验药物或治疗； 

3. 首次给药前28天内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗。若符合以下情况经研究者判断可入组： 1)接受局部小范围姑息放疗（骨转移放疗控制疼痛），距离首次给药已超过14天； 2)使用口服药物，包括氟尿嘧啶类和小分子靶向药物等，距离首次给药已超过14天或超过该药物的5个半衰期（以时间长者为准）； 3)使用有抗肿瘤适应症的中药，距离首次给药已超过14天； 4)使用亚硝基脲或丝裂霉素C，距离首次给药已超过6周。 

4. 曾接受过针对CLDN18.2靶点的抗肿瘤药物治疗； 

5. 首次给药前28天内接种任何活疫苗（例如，针对传染性疾病的疫苗，如流感疫苗、水痘疫苗或新冠肺炎疫苗等）； 

6. 首次给药前14天内使用过免疫抑制剂或全身糖皮质激素（单日接受超过10mg泼尼松或等效糖皮质激素）治疗者； 

7. 首次给药前28天内接受过主要脏器外科手术或介入治疗（不包括肿瘤活检、穿刺等）或出现过显著外伤，或需要在试验期间接受择期手术； 

8. 正在使用抗凝剂、维生素K拮抗剂者或肝素治疗者，可接受预防剂量； 

9. 首次给药前28天内出现胃肠道梗阻或持续性反复呕吐（定义为24小时呕吐 ≥ 3次）或无法控制的/严重的消化道出血或溃疡者； 

10. 首次给药前1周内存在活动性感染，且目前需要系统性抗感染治疗者； 

11. 具有中枢神经系统转移或脑膜转移，或有其他证据表明患者中枢神经系统转移或脑膜转移灶尚未控制，经研究者判断不适合入组者； 

12. 控制不良的胸腔积液、心包积液或需要反复引流的腹水，经研究者判断不适合入组； 

13. 既往有间质性肺炎、肺纤维化、放射性肺炎病史或发生过药物导致的间质性肺病/肺炎，经研究者判断不适合入组者； 

14. 有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于： 1)有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞等； 2)QT间期延长（Fridericia矫正QT值（QTc）男性 > 450 msec或女性 > 470 msec）； 3)左心室射血分数 < 50%； 4)需要治疗性抗凝的血栓栓塞事件，或具有静脉滤器的受试者； 5)按美国纽约心脏病协会（NYHA）标准，III~IV级心功能不全者； 6)首次给药前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他严重心脑血管事件； 7)临床无法控制的高血压（经药物治疗后收缩压 ≥ 150 mmHg和/或舒张压 ≥ 100mmHg）； 8)任何增加QTc延长风险或心律失常风险的因素，如药物控制不佳的低钾血症、先天性长QT综合症、使用任何已知或可能延长QT间期的伴随药物； 

15. 在首次给药前5年内有第二原发肿瘤者，以下情况除外：经过根治的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状上皮细胞癌和或经过根治切除的原位癌； 

16. 既往免疫缺陷病史，包括患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史，或有异基因骨髓移植史，或自体造血干细胞移植，或活动性自身免疫性疾病和炎性疾病； 

17. HIV感染，活动性HBV感染（HBV DNA≥2000IU/mL或1×104拷贝数/mL），活动性HCV感染（HCV RNA超过正常值上限），活动性梅毒感染（梅毒特异性抗体检测阳性）； 

18. 已知有药物滥用史； 

19. 精神疾病障碍者或依从性差者； 

20. 无法耐受静脉采血者； 

21. 妊娠或哺乳期的女性患者； 

22. 研究者认为受试者存在其他严重的系统性疾病史、或其他原因而不适合参加本临床研究。 

陕西省 第四军医大学唐都医院（空军军医大学第二附属医院）
陕西省 空军军医大学第一附属医院（西京医院）