【临床研究】止痛药不可乱吃!2022重要发现疼痛是维护肠道健康的关键角色
疼痛是临床上较为常见的症状，是一种心理生理活动，包含伤害性刺激身体所产生的疼痛反应，伤害性刺激身体所产生的疼痛感觉。一直以来人们普遍认为疼痛是一种报警信号，预示着身体遭受着伤害，提醒我们身体出现了一些问题，大多数人在出现疼痛后会首先选择止痛药，但是如果疼痛不仅仅是一种警告，还是一种保护呢?
国外的一项对小鼠的研究阐明了疼痛神经元保护肠道免受损害。疼痛是进化过程中检测伤害和让我们感知机体出现问题的有效机制之一。它是一个警报系统，提醒我们要关注自己的身体。
由哈佛医学院研究人员领导的一项研究显示，小鼠肠道中的疼痛神经元在正常情况下调节保护性粘液的存在并在炎症状态下刺激肠道细胞释放更多粘液。这项研究已于当地时间10月14日发表在《Cell》上。
这项研究工作描述了一个复杂的信号级联的步骤，表明疼痛神经元跟含有粘液的肠道细胞(被称为小肠细胞)进行了直接串联。“事实证明，疼痛可能以更直接的方式保护我们，而不是其检测潜在伤害和向大脑发送信号的工作。我们的工作显示了肠道中介导疼痛的神经是如何与附近的肠道上皮细胞对话的，”这项研究的高级调查员Isaac Chiu说道，“这意味着神经系统在肠道中的主要作用不仅仅是给我们带来不愉快的感觉，它是肠道屏障维护的一个关键角色，也是炎症期间的保护机制。”Chiu是HMS的Blavatnik研究所的免疫生物学副教授。
我们的肠道和呼吸道上布满了细胞。腺泡细胞因其杯状外观而得名，它含有由蛋白质和糖类组成的凝胶状粘液作为保护层，以此来保护器官表面免受磨损和损害。新研究发现，当跟肠道中的痛觉神经元直接互动而触发时，肠道吞咽细胞会释放保护性粘液。在一组实验中，研究人员观察到，缺乏疼痛神经元的小鼠产生的保护性粘液较少，其肠道微生物组成发生了变化--一种被称为菌群失调的有益和有害微生物的不平衡。为了澄清这种保护性串扰是如何发生的，科学家们分析了疼痛神经元存在和不存在的情况下吞咽细胞的行为。
他们发现，腺泡细胞的表面含有一种叫做 RAMP1 的受体，确保细胞能对邻近的疼痛神经元作出反应，这些神经元被饮食和微生物信号及机械压力、化学刺激或温度的剧烈变化激活。实验进一步表明，当神经元受到刺激时，这些受体跟附近疼痛神经元释放的一种叫做 CGRP 的化学物质连接。研究人员发现，这些 RAMP1 受体还存在于人类和小鼠吞咽细胞中从而使它们对疼痛信号有反应。
图片来自Cell
实验进一步表明，某些肠道微生物的存在激活了CGRP的释放以维持肠道的平衡。Chiu说道：“这一发现告诉我们，这些神经不仅被急性炎症触发，而且在基线上也被触发。只要有普通的肠道微生物在身边，似乎就会使神经发痒并导致小肠细胞释放粘液。”Chiu表示，这种反馈回路确保了微生物向神经元发出信号，神经元调节粘液，而粘液则保持肠道微生物的健康。
研究显示，除了微生物的存在，饮食因素也在激活疼痛受体方面发挥了作用。当研究人员给小鼠服用辣椒素时，小鼠的疼痛神经元迅速被激活，这导致小肠细胞释放大量的保护性粘液，而辣椒素是辣椒中的主要成分，它能引发强烈的急性疼痛。相比之下，缺乏疼痛神经元或消化道细胞CGRP受体的小鼠更容易患结肠炎，这是一种肠道炎症的形式。这一发现可以解释为什么肠道菌群失调的人可能更容易患结肠炎。当研究人员给缺乏疼痛神经元的动物注射疼痛信号CGRP时，小鼠的粘液分泌迅速改善。即使在没有疼痛神经元的情况下，这种治疗也能保护小鼠免受结肠炎的影响。这一发现表明，CGRP是导致保护性粘液分泌的信号级联的一个关键煽动者。研究的论文第一作者、Chiu实验室的博士后研究员Daping Yang说道：“疼痛是肠道慢性炎症的常见症状如结肠炎，但我们的研究表明，急性疼痛也起到了直接的保护作用。”
抑制疼痛可能带来的弊端
该团队的实验显示，缺乏疼痛受体的小鼠在结肠炎发生时的损伤也更严重。研究人员表示，鉴于止痛药经常被用来治疗结肠炎患者，考虑阻断疼痛可能带来的不利后果可能非常重要。Chiu说道：“在患有肠道炎症的人中，主要症状之一是疼痛，所以你可能认为我们想治疗和阻断疼痛以减轻痛苦。但这种疼痛信号的某些部分可能作为一种神经反射被直接保护，这就提出了重要的问题，即如何以一种不会导致其他伤害的方式仔细管理疼痛。”此外，研究人员表示，一类抑制CGRP分泌的常见偏头痛药物可能通过干扰这种保护性疼痛信号而损害肠道屏障组织。“鉴于CGRP是小肠细胞功能和粘液分泌的媒介，如果我们长期阻断偏头痛患者的这种保护机制，如果他们长期服用这些药物，会发生什么?”Chiu反问道，“这些药物是否会干扰粘膜和人们的微生物组?”细胞在肠道中有多种其他功能。它们为抗原--在病毒和细菌上发现的启动身体保护性免疫反应的蛋白质--提供了一个通道，并且它们会产生抗菌化学物质，这样可以起到保护肠道免受病原体感染的作用。“从我们目前的工作中产生的一个问题是，疼痛纤维是否也调节这些其他功能的吞咽细胞，”Yang说道。另外，他还补充称，另一条调查路线是探索CGRP信号通路的中断并确定故障是否在具有炎症性肠病遗传倾向的患者中起作用。
总之，这些发现表明，伤害感受器神经元及其通过CGRP-Ramp1轴向杯状细胞发出信号在肠道屏障保护中发挥着关键作用。
因此，与检测潜在伤害并向大脑发送信号的经典工作相比，疼痛可能以更直接的方式在保护着我们。这意味着神经系统在肠道中的主要作用不仅仅是给我们带来不愉快的感觉，它也是肠道屏障维护的关键角色，以及炎症期间的保护机制。
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