信迪利单抗是什么药？信迪利单抗主要治疗什么肿瘤？

信迪利单抗是什么药？信迪利单抗主要治疗什么肿瘤？信迪利单抗是靶向程序性死亡受体1(PD-1)的人源化单克隆抗体，通过阻断PD-1与其配体结合，解除肿瘤微环境中的免疫抑制，恢复T细胞介导的抗肿瘤反应。

1、晚期非小细胞肺癌的一线免疫化疗

ORIENT-12和ORIENT-11两项Ⅲ期随机双盲研究，分别探索了信迪利单抗搭配不同含铂化疗方案，用于晚期鳞癌、非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗的价值。两项研究的入组人群一致，均为既往未接受系统治疗、不存在EGFR敏感突变或ALK融合的晚期患者；但方案设计有明显区别：ORIENT-12按1:1分组，对比信迪利单抗或安慰剂联合吉西他滨+铂类；ORIENT-11采用2:1分组，用药为信迪利单抗联合培美曲塞+铂类，诱导化疗有效后继续对应方案维持治疗。两项研究的主要终点都是独立影像评审委员会评估的无进展生存期(PFS)，不过化疗方案、随机分组比例不一样，因此两组研究的疗效数据不能直接放在一起对比。[1][2]

ORIENT-12研究中位随访12.9个月的数据显示，信迪利单抗联合吉西他滨+铂类可以明显延长患者PFS，相比对照组，患者疾病进展或者死亡的风险有所下降(HR=0.536，95%CI 0.422–0.681)。ORIENT-11最初公布结果时中位随访时间8.9个月，联合培美曲塞铂类组中位PFS达到8.9个月，单纯化疗对照组为5.0个月(HR=0.482，95%CI 0.362–0.643)，客观缓解率同样更占优势。[1][2]后续发表的ORIENT-11最终总生存期(OS)数据，是这项试验延长随访后的分析结果，并不是单独开展的新研究：中位随访30.8个月时，试验组中位OS 24.2个月，对照组16.8个月(HR=0.65，95%CI 0.50–0.85)；对照组有47%的患者在后续交叉使用了信迪利单抗单药，如果对交叉治疗因素做校正，OS获益会更加突出(HR=0.52)。[3]综合来看，这两项临床试验证实，针对不同病理类型的晚期NSCLC，选择匹配的化疗方案联合信迪利单抗，能够改善一线治疗效果；其中非鳞癌的研究还观察到明确的OS获益，我们在解读数据时，需要留意跨试验对比的局限性以及交叉治疗带来的影响。

2、EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展的治疗选择

ORIENT-31是一项在国内52家中心开展的随机、双盲Ⅲ期试验，入组对象是EGFR突变非鳞NSCLC、经EGFR-TKI靶向药治疗后疾病进展的患者，一共设置三组方案：单纯培美曲塞联合顺铂化疗、信迪利单抗联合化疗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药IBI305再加化疗。试验先后公布的两次中期分析，属于同一个研究的连续随访结果，并不是两项独立试验，解读的时候要结合随访时长、分析人群综合判断。[4][5]

第一次预设中期分析结果提示，信迪利单抗+IBI305+化疗方案对比单纯化疗，可以显著延长PFS(中位6.9个月 vs 4.3个月，HR 0.46)，这一轮分析没有单独公布信迪利单抗联合化疗组的PFS数据。[4]延长随访后的第二次中期分析中，免疫联合抗血管+化疗方案的PFS获益依然稳定(中位7.2个月，HR 0.51)；同时我们也看到，信迪利单抗直接联合化疗，相比单纯化疗同样能够延长PFS(5.5个月 vs 4.3个月，HR 0.72)。[5]也就是说，这个结果为EGFR-TKI耐药后使用免疫联合化疗，提供了Ⅲ期随机对照证据；而加上IBI305的方案PFS获益幅度更大，但该试验原本不是以两组免疫方案互相对比作为主要研究目的，不能直接判定三药方案一定优于信迪利单抗联合化疗。

目前证据还有一定局限，主要来源于中期分析，成熟的总生存数据仍待积累。第二次中期分析的初步OS结果显示，两个含信迪利单抗的治疗组，相比单纯化疗还没有看到统计学上明确的生存优势；校正交叉治疗因素之后，生存获益有改善趋势，但置信区间仍跨过无效线。[5]安全性方面，信迪利单抗联合IBI305+化疗组≥3级治疗相关不良反应发生率56%，高于信迪利单抗联合化疗组的41%，临床选择方案时，需要权衡获益和毒副反应风险。[5]这套证据适用人群，主要是体能状态尚可、靶向药耐药后的晚期EGFR突变非鳞NSCLC患者；最终怎么选方案，还要结合患者能不能耐受抗血管生成药物，继续等待更完整的长期生存、安全性数据。

3、EGFR突变肺癌新辅助治疗与放疗联合探索

对于EGFR突变的非小细胞肺癌，免疫治疗能给患者带来多大获益，目前还没有定论。NEOTIDE/CTONG2104是一项Ⅱ期临床研究，探索可切除EGFR突变肺癌患者，采用信迪利单抗联合卡铂+白蛋白紫杉醇新辅助治疗的效果。其中期分析数据显示，纳入的18例患者大部分顺利完成根治手术，仅1例手术延期；14例患者达到影像学缓解，主要病理缓解率44%，没有病例达到病理完全缓解。研究者还发现，CCR8阳性调节性T细胞、CXCL13阳性耗竭T细胞浸润、T细胞克隆扩增，可能和免疫耐药相关，循环肿瘤DNA或许可以用来筛选对治疗不响应的患者。但这项研究样本量偏小，现有结果还不足以支撑把这套新辅助免疫化疗方案作为这类患者的标准方案，相关潜在疗效预测标志物，也需要更大样本的试验进一步验证。[6]

信迪利单抗是什么药？信迪利单抗主要治疗什么肿瘤？另外还有一项Ⅰ期研究，尝试把放疗和信迪利单抗联合，用于初治、PD-L1表达阳性的Ⅳ期NSCLC患者。一共29例受试者，先对小病灶行立体定向放疗(SBRT)、大病灶给予低剂量放疗，之后序贯信迪利单抗，研究首要目标是观察方案的安全性和耐受性。试验中没有出现剂量限制性毒性，研究者推荐低剂量放疗方案为4 Gy/2次。整体治疗相关不良反应发生率96.6%，其中6例出现3级及以上不良反应，7例发生肺炎(含1例3级肺炎)，2例因为不良反应停药。这项研究证明，放疗联合信迪利单抗的三联方案具备初步可行性，安全性可接受；但它的入组人群是初治转移性肺癌，研究分期、治疗目标、观察终点和上面提到的新辅助试验完全不一样，疗效数据不能拿来直接对比，方案的安全性和实际临床获益，还需要更大规模的临床试验去确认。[7]

参考文献：

[1] Zhou C, Wu L, Fan Y, et al. Sintilimab Plus Platinum and Gemcitabine as First-Line Treatment for Advanced or Metastatic Squamous NSCLC: Results From a Randomized, Double-Blind, Phase 3 Trial (ORIENT-12)[J]. J Thorac Oncol, 2021, 16(9): 1501-1511. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34048947/](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34048947/)

[2] Yang Y, Wang Z, Fang J, et al. Efficacy and Safety of Sintilimab Plus Pemetrexed and Platinum as First-Line Treatment for Locally Advanced or Metastatic Nonsquamous NSCLC: a Randomized, Double-Blind, Phase 3 Study (Oncology pRogram by InnovENT anti-PD-1-11)[J]. J Thorac Oncol, 2020, 15(10): 1636-1646. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32781263/](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32781263/)

[3] Zhang L, Wang Z, Fang J, et al. Final overall survival data of sintilimab plus pemetrexed and platinum as First-Line treatment for locally advanced or metastatic nonsquamous NSCLC in the Phase 3 ORIENT-11 study[J]. Lung Cancer, 2022, 171: 56-60. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35917647/](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35917647/)

[4] Lu S, Wu L, Jian H, et al. Sintilimab plus bevacizumab biosimilar IBI305 and chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): first interim results from a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2022, 23(9): 1167-1179. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35908558/](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35908558/)

[5] Lu S, Wu L, Jian H, et al. Sintilimab plus chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer with disease progression after EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): second interim analysis from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Respir Med, 2023, 11(7): 624-636. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37156249/](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37156249/)

[6] Zhang C, Sun YX, Yi DC, et al. Neoadjuvant sintilimab plus chemotherapy in EGFR-mutant NSCLC: Phase 2 trial interim results (NEOTIDE/CTONG2104)[J]. Cell Rep Med, 2024, 5(7): 101615. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38897205/](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38897205/)

[7] Zhou X, Zhou L, Yao Z, et al. Safety and Tolerability of Low-Dose Radiation and Stereotactic Body Radiotherapy + Sintilimab for Treatment-Naïve Stage IV PD-L1+ Non-Small Cell Lung Cancer Patients[J]. Clin Cancer Res, 2023, 29(20): 4098-4108. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37581611/](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37581611/)