一项单臂、开放、多中心评价TGRX-678治疗经第三代TKI治疗后耐药或不耐受的加速期慢性髓细胞性白血病的有效性和安全性的II期临床研究

必须满足以下所有入选标准才可入选本试验：

1. 签署书面知情同意书;

2. 筛选时受试者年龄在 18 周岁及以上，性别不限;

3. 经第三代 TKI 治疗后耐药或不耐受的 CML-AP 患者：

队列 1： CML-AP 且不伴 T315I 突变要求至少接受过第一代、第二代和第三代 TKI。

队列 2： CML-AP 且伴 T315I 突变患者要求 T315I 突变后接受过奥雷巴替尼或泊那替尼或其他对 T315I 突变敏感的 TKI 治疗(进入本研究前样本需要送检中心实验室)。

其中，第一代 TKI 指伊马替尼，第二代 TKI 包括氟马替尼、达沙替尼和尼洛替尼， 第三代 TKI 包括奥雷巴替尼和泊那替尼，境外上市且境内尚未上市或境内临床试验的 其他 TKI 可按照对应方式计为接受过某一线 TKI 治疗。

既往应在 AP 期接受过至少一种 TKI 治疗，除非研究者根据既往用药史判断已不能获益。对于 CP 期接受的已耐药或不耐受的 TKI 治疗，可计入所要求的 TKI 种数中，且预期 AP 期再重新接受该 TKI 治疗反应不佳。

CML-CP 治疗耐药定义为(至少需符合 1 条标准)：未能获得完全血液学反应

(治疗 3 个月前)、微小细胞遗传学反应(治疗 6 个月前)或主要细胞遗传学反应(治疗 12 个月前)，或出现新的 BCR-ABL1 激酶域突变或新的克隆演变。CML-CP 患者如果接受 TKI 治疗的任何时间内出现反应的丢失或未达到完全细胞遗传学反应时出现激酶域突变或进展为 CML-AP 或 CML-BP，也被视为耐药。

CML-CP 治疗不耐受的定义为：因毒性而无法耐受当前 TKI 治疗，或服用当前TKI 后疾病进展，因毒性而无法接受更大剂量。

4. 按照 ELN 2020 的诊断标准确定为加速期 CML 患者;

CML-AP 的耐药定义如下(至少需符合 1 条标准)：

a. 治疗开始后 3 个月：未能获得 MaHR;

b. 治疗开始后任意时间，失去 MaHR;

c. 治疗开始后任意时间，在无 MaHR 的情况下，出现新的 BCR::ABL 激酶区突变。

CML-AP 治疗不耐受的定义如下(至少需符合 1 条标准)：

a. 非血液学不耐受：无 MaHR 的 CML-AP 受试者，出现与治疗相关的 3 或 4 级非血液毒性;或者持续存在 2 级毒性，对包括剂量调整(因优先考虑受试者的最大受益而不进行降低剂量的情况除外)在内的最佳治疗无反应的受试者;

b. 血液学不耐受：无 MaHR 的 CML-AP 受试者，出现与治疗相关的 4 级血液毒性超过 7 天;或治疗中将剂量减至最低有效剂量后，复发 3 或 4 级毒性(ANC或血小板)的受试者。

5. 东部肿瘤协作组(ECOG)的表现状态≤2;

6. 最低预期寿命≥3 个月;

7. 必需满足下列血液学指标，要求检测前 14 天内未经过输血或任何血液制品、未使用细胞因子)：血红蛋白≥60 g/L;中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.0×10 9 /L;血小板≥100×10 9 /L(除外由于疾病引起);

8. 良好的肾功能，定义为血清肌酸酐<1.5 正常上限;

9. 良好的肝功能，定义为：

总胆红素<1.5×ULN;

丙氨酸转氨酶(ALT[SGPT])和天冬氨酸转氨酶(AST[SGOT])<2.5×ULN(如肝脏受白血病影响，则 ALT 和 AST<5×ULN);

10. 良好的凝血功能：凝血酶原时间(PT)<1.5×ULN;国际标准化比率(INR)<1.5×ULN，活化部分凝血活酶时间(APTT)<1.5×ULN;

11. 正常的胰腺功能，定义为脂肪酶和淀粉酶<1.5×ULN;

12. 经心电图评估筛查结果表明正常的 QTc 间隔，定义为男性≤450ms，女性≤470ms;

13. 筛选期妊娠检查阴性(有生育能力的女性);

14. 同意在整个研究过程中(从签署知情同意书之日起至末次给药后 28 天)与其性伴侣使用有效的避孕方式(仅针对有生育能力的男性及女性受试者)。

具有以下任何一项的患者不能入组本研究：

1. 试验药物首次给药之前 5 个半衰期内接受过 TKI 治疗，或先前使用 TKI 药物相关的非血液学 AEs 未恢复至 1 级或以下(NCI CTCAE V5.0)(脱发除外);

2. 接受其他抗肿瘤治疗且符合以下任一情况者：在试验药物首次给药前 24 小时内接受阿那格雷，首次给药前 14 天内接受干扰素、阿糖胞苷或免疫疗法，或首次给药前 28 天内接受任何其他细胞毒性化学疗法(除外羟基脲)、放射疗法或研究性疗法(研究性疗法为不包含任何 TKI 类药物的研究性疗法);

3. 需要同时使用免疫抑制剂治疗(除用于短期治疗的皮质类固醇，定义为：7 天以内，每日激素剂量小于 30 mg 强的松或等同剂量的其它皮质类固醇激素);

4. 筛选期 1 个月内服用过与尖端扭转性心动过速相关的药物;

5. 合并其他疾病需要使用与研究药物可能有药物相互作用的药物(如 CYP2C8 底物和中强效 CYP3A4 诱导剂或抑制剂);

6. 曾接受过自体或异体造血干细胞移植者;

7. 有活动性中枢神经系统疾病的受试者;

8. 已达到主要血液学反应(MaHR)的 CML 加速期患者;

9. 既往曾进展为 BP 的 CML-AP 患者;

10. 有明显或未经控制的心血管疾病，包括但不限于：

首次给药前 3 个月内发生心肌梗死;

首次给药前 3 个月内出现不稳定心绞痛;

首次给药前 3 个月内发生充血性心力衰竭;

左室射血分数(LVEF)≤50%，心脏超声肺动脉收缩压>50mmHg;或者有肺动脉高压相关临床症状;

11. 患有任何心脏或血管疾病病史 ， 如高血压 ( 收血压>140mmHg 和或舒张压>90mmHg)，或受试者需要服用已知可能造成心电图 QT 间期延长的药物。原发性高血压患者如果使用抗高血压药物可以控制血压稳定(<140mmHg/90mmHg，且 1 个月内无血压波动超过160mmHg/100mmHg)可以入组;

12. 试验药物首次给药前试验药物首次给药前 2 周内服用有明确的抗肿瘤适应症的中药;

13. 患有与 CML 无关的严重出血性疾病;

14. 既往使用 TKI 治疗 CML 过程中，出现过严重的心血管疾病情况(包括心肌梗塞、不稳定心绞痛、严重心律失常和充血性心力衰竭等);

15. 首次给药前 3 年内有胰腺炎病史或酗酒史;

16. 有不受控制的高甘油三酯血症(甘油三酯>450 mg/dL，即 5.1 mmol/L);

17. 有吸收不良综合征或其他可能影响试验药物吸收的胃肠道疾病;

18. 在过去 5 年中被诊断患有另一种原发性恶性肿瘤(已在 5 年内被治愈的非黑色素瘤皮肤癌、原位宫颈癌或控制的前列腺癌除外);

19. 首次给药前 14 天内接受大手术(小手术除外，如骨髓活检);

20. 持续或活动性感染(包括已知的梅毒螺旋体、人类免疫缺陷病毒[HIV]、乙型肝炎病毒[HBV]或丙型肝炎病毒[HCV]感染;乙型肝炎病毒活动性感染定义为：对乙肝表面抗原阳性的受试者，HBV DNA≥2000 拷贝/ml 或≥500IU/ml;丙型肝炎病毒活动性感染定义为：对 HCV 抗体阳性的受试者，丙肝病毒 RNA 阳性);

21. 研究者或医学监查人员认为存在不适合参加本试验的任何情况，如患者存在影响试验药物安全性评估的疾病，患者依从性较差等。

广东省 南方医科大学南方医院

广东省 深圳市第二人民医院(深圳大学第一附属医院)

江苏省 苏州大学附属第一医院

辽宁省 中国医科大学附属第二医院(中国医科大学附属盛京医院)

上海市 上海交通大学医学院附属瑞金医院

天津市 中国医学科学院血液病医院