一项评价口服zongertinib(BI 1810631)治疗选定的HER2突变或过表达/扩增实体瘤的疗效和安全性的II期、多中心、多队列、开放标签试验

• 患者签署 ICF 时的年龄≥18 岁，或超过法定同意年龄(对于法定同意年龄大于 18 岁的国家/地区)。

• 记录的 HER2 状态为：

o 队列 1-6、11、12 和 14-21：通过经申办方认可的下一代测序 ( NGS ) 分 析 ， 在 存 档 组 织 中 检 测 到 HER2 扩 增(CN≥6)(不伴已知 HER2 突变)。如果患者既往接受过HER2 靶向治疗，则必须在该治疗结束后确认 HER2 扩增。

o 队列 7-10 和 13：通过 NGS 在存档肿瘤组织或血液中检测到了已知的 HER2 激活突变(不伴已知 HER2 过表达/扩增)(可接受的突变见 ISF)。聚合酶链反应(PCR)也可接受，但首选申办方认可的检测法进行 NGS。

• 具有并愿意提供存档福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)肿瘤组织材料样本。样本必须取自用于确定 HER2 状态(入选标准)的活检组织，且不得取自活检前进行过放射治疗辐照的病灶，也不得取自脑转移部位。对于 HER2 扩增患者(队列 1-6、11、12 和 14-21)：样本必须取自既往 HER2 靶向治疗后的活检组织(如适用)。

• 经组织学或细胞学证实的局部晚期不可切除或转移性实体瘤患者，既往接受过至少一线局部晚期不可切除疾病或转移性疾病治疗(不包括辅助和新辅助治疗)。患者必须在接受最近一线治疗期间或之后出现明确的疾病进展或疾病复发，或者没有令人满意的替代治疗方案。研究者认为，患者必须不太可能耐受已知可延长生存期的进一步标准治疗或从中获得有临床意义的获益。

• 在治疗开始时，任何既往治疗相关毒性已恢复至≤CTCAE 1 级，以下情况除外：如果≤CTCAE 2 级且病情稳定，则允许出现以下情况：脱发、稳定的感觉神经病变和甲状腺功能减退(接受稳定的甲状腺激素替代治疗)。只要不良事件通过适当的激素替代治疗能够得到良好控制，则允许存在稳定的、不可逆的内分泌免疫相关不良事件(例如肾上腺功能不全、胰岛素依赖型糖尿病)。

• 通过当地研究中心的研究者/放射学评估，确定 CNS 外至少存在 1处可测量的病灶(根据 RECIST 1.1)。

• 美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分为 0 或 1

• 诊断为 HER2 阳性(过表达/扩增;IHC3+或 IHC2+/ISH+)mBC。

• 诊断为 HER2 突变 NSCLC。

• 既往接受过任何 HER2 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗，包括但不限于采用拉帕替尼、阿法替尼、奈拉替尼、妥卡替尼或达可替尼治疗晚期或转移性癌症。如果是用于辅助治疗，则与试验药物开始给药的时间必须间隔至少12 个月。

注：允许既往使用过抗体偶联药物(ADC)。

• 除了本试验治疗的恶性肿瘤外，过去 3 年内曾患有其他恶性肿瘤或合并患有其他恶性肿瘤，但以下情况除外：

o 经过有效治疗的非黑色素瘤皮肤癌

o 经过有效治疗的宫颈原位癌

o 经过有效治疗的导管原位乳腺癌

o 观察等待或主动监测的局限性前列腺癌

o 经过局部有效治疗已治愈的其他恶性肿瘤。

• 筛选期间存在未受控制或症状性的脑或硬膜下转移(除非研究者认为其稳定并已完成局部治疗)以及已知患有软脑膜疾病的患者。如果筛选前皮质类固醇正在减量或剂量已稳定至少 1 周，则允许入组。在筛选时新发现的脑转移患者，如果无症状且其稳定(经研究者评估)并不太可能需要立即进行 CNS 治疗，则允许纳入。

• 患者必须或希望继续使用禁用药物或者任何可能干扰本临床试验安全实施的药物。

• 治疗开始前 2 周内接受过姑息性放疗。

• 筛选前进行的大手术(研究者评估为大手术)未完全恢复，或计划在筛选后 6 个月内进行大手术，如髋关节置换术。

• 存在研究者认为会增加患者风险、影响患者的研究依从能力或干扰试验药物安全性和疗效评价的任何病史或合并症。• 研究者认为具有临床意义的心血管异常病史或现病史，例如未控制的高血压、NYHA 分级≥III 级或 IV 级的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛或控制不佳的心律失常。治疗开始前 6 个月内发生过心肌梗死、卒中或肺栓塞。

• 静息 ECG 中存在任何具有临床意义的节律、传导或形态异常(由研究者评估)，例如完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞。

• 筛选时的 12 导联 ECG 显示平均静息校正 QT 间期(QTcF)>470msec(女性)或>450 msec(男性)。

• 治疗开始前 28 天内的射血分数<50%或研究机构标准正常值下限。

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