SKB264在现有标准治疗难治的不可手术切除的局部晚期或转移性实体瘤患者中的I-II期首次人体试验

1. 自愿签署知情同意书。

2. 年龄≥ 18岁，性别不限。 

3. 经组织学或细胞学确诊的无法根治的局部晚期、复发性或转移性实体瘤患者，优先但不限于以下类型（申办方可基于实时的研究结果增加或删减拓展的肿瘤类型）： 

• 三阴性乳腺癌 

• 卵巢上皮癌 

• 非小细胞肺癌（队列3B仅纳入EGFR野生型非小细胞肺癌患者） 

• 胃腺癌或食管胃交界部腺癌（食管胃交界部腺癌定义为：Siewert分类系统中肿瘤中心位于食管胃交界线位置的近端和远端5cm以内） 

• 小细胞肺癌  HR+/HER2-乳腺癌 

• 头颈鳞状细胞癌（包括原发性口腔癌、口咽癌、喉癌和下咽癌。其他原发的头颈部肿瘤，如鼻咽癌（任何组织学）和原发灶不明的肿瘤不可纳入） 

• 子宫内膜癌（包括癌肉瘤，但肉瘤和子宫内膜神经内分泌癌除外） 

• 尿路上皮癌（包括肾盂、输尿管、膀胱或尿道的尿路上皮癌；尿路上皮成分> 50%并且浆细胞样成分< 10%的混合型组织学患者可以纳入（接受各研究中心评估的病理结果），肿瘤中含有任何神经内分泌成分的患者不可纳入） 

（注：TROP2评估不会在入组前进行，入组前无需通过免疫组织学或其他方法确认TROP2表达水平，但是申办方要求收集活检或存档肿瘤组织样本来测定TROP2表达水平） 

4. 受试者必须有通过CT或MRI检测的可测量病灶。 

5. 队列1、2、3A纳入患者应为所有经标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗的不可手术切除的局部晚期或转移性实体瘤。对于其他队列，既往治疗线数要求如下： 

• 队列3B：EGFR野生型非小细胞肺癌：既往仅接受过一线含铂化疗联合抗PD-1/L1单抗治疗；如果在新辅助或辅助治疗期间或完成治疗后6个月内疾病进展为不可手术切除的局部晚期、复发或转移性疾病，则既往的新辅助治疗和/或辅助系统治疗/根治性放化疗将被计为一个治疗线程。

  注：1）经组织学确认的EGFR野生型且ALK融合基因阴性，无已知的ROS1、NTRK基因改变。2）对于鳞状非小细胞肺癌患者，如果既往EGFR和ALK状态未知，入组前无需进行相应检测。 

• 队列4：胃腺癌或食管胃交界部腺癌：既往仅接受过一线化疗和抗PD-1/L1单抗治疗，并在治疗期间或之后出现进展。如果在新辅助或辅助治疗期间或完成治疗后6个月内疾病进展为不可手术切除的局部晚期、复发或转移性疾病，则既往的新辅助治疗和/或辅助系统治疗将被计为一个治疗线程。 

• 队列5：二线广泛期小细胞肺癌：既往接受过一线含铂系统治疗（含抗PD-1/L1单抗治疗），并在治疗期间或之后出现进展。既往接受过治疗的局限期小细胞肺癌不予纳入。 

• 队列6：HR+/HER2-乳腺癌：既往针对不可手术切除的局部晚期或转移性疾病接受过至少两线且不超过四线化疗方案治疗，且在任何治疗阶段接受过至少一种含紫杉类治疗。如果患者在新辅助或辅助治疗期间或完成治疗后12个月内疾病进展为不可手术切除的局部晚期、复发或转移性疾病，则既往的新辅助治疗和/或辅助化疗将被计为一个治疗线程。患者在治疗阶段也应接受过联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK 4/6）抑制剂的抗肿瘤内分泌治疗出现进展和/或接受辅助内分泌治疗联合已获批的CDK  4/6抑制剂治疗期间或之后复发。

  注：1）HR+/HER2-乳腺癌内脏危象的患者将被排除。2）对于已知BRCA突变的HR+/HER2-乳腺癌患者，在加入本研究前，需先接受PARP抑制剂治疗（若可行且无医学禁忌）。3）对于BRCA状态未知的患者，不需先接受PARP抑制剂治疗。4）既往针对HER2低表达肿瘤接受过抗HER2 ADC（T-Dxd）治疗的患者是合格的，该治疗将被计为不可手术切除的局部晚期或转移性疾病的一个化疗线程。 

• 队列7：头颈鳞状细胞癌：既往在复发/转移性疾病阶段接受过抗PD-1/L1单抗治疗（单药或联合含铂化疗），并在治疗期间或之后出现进展。既往针对局部晚期头颈鳞状细胞癌的根治性/多模式治疗包括抗PD-1/L1单抗治疗、铂类治疗或EGFR单克隆抗体，如果在根治性治疗期间或完成治疗后6个月内出现疾病进展，则将被计为一个治疗线程。既往治疗线程不超过两个。

• 队列8：子宫内膜癌：既往接受过一线含铂化疗失败；微卫星稳定/非错配修复缺陷（MSS/pMMR）患者既往必须接受过含铂治疗，并在治疗期间或之后出现进展。已知的微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）患者既往必须接受过含铂治疗和抗PD-1/L1单抗治疗，并在治疗期间或之后出现进展。如果在新辅助或辅助治疗期间或完成治疗后12个月内疾病进展为不可手术切除的局部晚期、复发或转移性疾病，则既往的新辅助/辅助化疗将被计为一个治疗线程。

  注：1）如果抗PD-1/L1单抗治疗在某些地区未获批用于MSI-H/dMMR子宫内膜癌的二线治疗，则不需要求既往接受过抗PD-1/L1单抗治疗。2）如果MMR/MSI状态不明，仅接受过含铂治疗的患者可以接受。 

• 队列9：尿路上皮癌：既往接受过一线含铂治疗失败，且接受过抗PD-1/L1单抗治疗，并在最近一次治疗期间或之后出现进展。如果在新辅助或辅助治疗期间或完成治疗后12个月内疾病进展为不可手术切除的局部晚期、复发或转移性疾病，则既往的新辅助/辅助系统治疗将被计为一个治疗线程。 

6. 中性粒细胞计数（NEUT）≥ 1.5×109/L，血小板计数（PLT）≥ 100×109/L；血红蛋白浓度≥ 9.0 g/dL（筛选前2周内不允许接受输血、促红细胞生成素、促血小板生成素、集落刺激因子治疗）。 

7. 国际标准化比值（INR）和活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤ 1.5×ULN。

8. 血清总胆红素≤ 1.5 mg/dL（患有Gilbert疾病的患者血清总胆红素水平≤ 3倍ULN可以入组），AST、ALT≤ 2.5倍ULN。对于肝转移患者，ALT和AST ≤ 5倍ULN。 

9. 肌酐清除率≥ 50 ml/min（由Cockcroft-Gault 、Chronic  Kidney  Disease Epidemiology  Collaboration 或 Modification  of  Diet  in  Renal  Disease formulas计算）（非必须但可以采集24 h尿液）。 

10. ECOG评分≤1。 

11. 对于育龄期女性受试者和伴侣具有生育潜力的男性受试者，在研究治疗期间，患者和/或伴侣须同意使用高效避孕方法。接受SKB264治疗的女性和男性受试者同意在最后一次给药后6个月内持续避孕。避孕方法包括联合激素（包含雌激素和孕激素）避孕、抑制排卵的单一孕激素避孕联合另外一种屏障避孕方法（一般包含杀精剂）、宫内节育器（IUD）、宫内激素释放系统（IUS）、伴侣双侧输卵管阻塞或输精管切除术（在整个研究期间只有这一个伴侣）以及性节制。 

•  由于与研究药物的潜在相互作用，口服避孕药应始终与其他避孕方法结合使用。该规定对伴侣有生育潜力的男性受试者同样适用，男性受试者必须使用安全套。 

•  如女性接受过输卵管结扎术或子宫切除术，则无需避孕。 

12. 受试者必须从先前治疗导致的所有急性毒性中恢复（恢复至1级及以下），脱发和白癜风除外。

注：发生任意级别内分泌不良事件的受试者，如果仅需适当的激素替代治疗，且保持稳定且无症状，则允许纳入本研究。 

13. 预期生存期≥ 3个月。

1. 接受本研究I期研究治疗的受试者。

2. 需要治疗的严重或无法控制的心脏疾病，美国纽约心脏病学会（NYHA）分级为3级或4级的充血性心力衰竭，药物无法控制的不稳定型心绞痛，入选前6个月内有心肌梗死史，需要药物治疗的严重心律失常（房颤或阵发性室上性心动过速除外）。 

3. 患有已知活动性或未经治疗的中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎的受试者。既往接受过局部治疗的脑转移受试者，在首次给药前至少4周内CNS病灶临床稳定，且在首次给药前至少2周内停止使用糖皮质激素的可以入组。

注：3B队列、小细胞肺癌队列和头颈鳞状细胞癌队列中的受试者、有脑转移症状或有脑转移可疑迹象的受试者以及既往有脑转移病史的受试者要求在筛选期进行脑部扫描（CT/MRI），其他队列可根据临床指征选择是否进行。 

4. 有活动性的第二原发肿瘤者（已治愈且3年内未复发的非黑色素瘤原位皮肤癌、原位宫颈癌，或其他已治愈且无复发迹象的恶性肿瘤除外）。 

5. 日常活动需要吸氧。 

6. ≥2级周围神经病变。 

7. 既往有重度干眼症、重度睑板腺疾病和/或睑缘炎、导致受试者角膜无法治愈或治愈延迟的角膜病变、黄斑病变病史。 

8. 既往曾接受过TROP2靶向治疗或在疾病早期或转移性阶段任何时候接受过含拓扑异构酶I的抗体偶联药物治疗的患者。 

9. 研究治疗首次给药前4周接受过任何化疗、激素治疗、免疫治疗、生物治疗等或首次给药前2周接受过任何小分子酪氨酸激酶抑制剂、放疗或获批抗肿瘤适应症的中药制剂治疗。 

10. 研究治疗首次给药前4周或5个半衰期内（以较短者为准）接受过其他临床研究治疗。 

11. 研究治疗首次给药前4周内进行过大型手术。 

12. 确诊疾病如下或活动性感染性疾病包括： 

a. 乙型肝炎[乙肝表面抗原阳性或乙肝核心抗体阳性，且乙肝病毒（HBV）-DNA高于500 IU/mL或2000 copies/mL]或丙型肝炎[丙肝抗体阳性，且丙肝病毒（HCV）-RNA高于ULN检测值]或肝硬化者。 

b. 在首次给药前4周内发生严重感染（包括但不限于需要住院治疗的合并症、败血症或严重肺炎）或在首次给药前2周内发生需要全身抗生素治疗的伴发感染。 

13. 已知人免疫缺陷病毒（HIV）阳性或有HIV病史。 

14. 无法控制的高血压（收缩压≥160 mmHg和/或舒张压≥ 100 mmHg）或糖尿病。 

15. 在研究之前14天内和研究期间需要使用CYP3A4的强抑制剂或诱导剂者（本研究中不允许使用CYP3A4的强抑制剂或诱导剂，附录III列出了CYP3A4强抑制剂或诱导剂的代表性药物）。 

16. 妊娠期或者哺乳期妇女。 

17. ECHO或MUGA扫描显示LVEF<45%。 

18. 基线测量，QTcF间期> 480 ms。 

19. 需腹腔穿刺术取腹水频率每周>1次。

20. 症状性胸腔积液（小于90%氧饱和度）。 

21. 有间质性肺病（ILD）或有非感染性肺炎病史且需要类固醇治疗的患者，或当前患有ILD/肺炎，或在筛选时无法通过影像学排除的ILD/肺炎；由肺部疾病导致的严重肺功能损害。 

22. 6个月内新诊断出的需要治疗的血栓栓塞事件（控制稳定的下肢深静脉血栓患者允许纳入）。 

23. 已知对SKB264注射液所含的任何组分包括辅料过敏者，或对单克隆抗体过敏者。 

24. 研究者认为患者不宜参加本试验的其他情况。

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