一项随机、盲法、安慰剂对照的评价ACT001增强肺癌脑转移放疗疗效和减轻全脑放疗毒副反应的IIb/III期临床研究

1. 经组织学或细胞学确诊的肺癌（小细胞肺癌和非小细胞肺癌）并发生脑转移的患者：

• 小细胞肺癌：二线治疗及以上合并脑转移的患者；

• 非小细胞肺癌：仅限驱动基因阴性者。二线治疗及以上且合并脑转移的患者。

（新方案1.1版可接受一线治疗中及以上合并脑转的患者）

2. 经研究者评估受试者可接受全脑放射治疗。

3. ＞3个脑转移病灶（小细胞肺癌患者不限定脑转移病灶数目）。

4.  按照RECISTv1.1标准确认脑部至少有一个可测量病灶（根据放射科和临床医生确定）：

• 最大可测量病灶直径不超过4cm（对于＞4cm且＜6cm的病灶并考虑入组后做局部加量放疗，经研究者评估后也可以考虑入组）；

• 转移灶与重要脑功能区域的距离符合放疗相关要求。

5. 年龄≥18周岁且≤75周岁，性别不限。

6. 器官功能正常：绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L，血小板≥75×109/L，血红蛋白（Hb）≥80g/L，且首次用药前14天内未接受过输血或生长因子如促红细胞生成素、血小板生成素、粒细胞集落刺激因子等治疗；总胆红素≤2.0?正常上限（ULN）；谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）≤3.0?ULN（若存在肝转移则≤5.0?ULN）；血清肌酐≤1.5?ULN或肌酐清除率≥50ml/min（经研究者评估能够接受增强MRI/CT检查）；国际标准化比值（INR）≤1.5?ULN和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5?ULN。

7. 预期寿命至少为12周。

8. KPS评分≥70（不包括因为脑部肿瘤累及运动区或四肢不健全造成的运动功能障碍）。

9. 女性患者还需符合以下标准才可考虑入组：

a)无生育能力，定义为：

• 曾接受子宫切除术或双侧卵巢切除术，或

• 曾接受双侧输卵管结扎，或

• 已绝经（完全停经≥1年）。

b)具有生育能力的女性患者，且筛选时血清妊娠检测呈阴性（首次研究药物给药前7天内），并同意在入组研究前和研究期间采取经医学认可的避孕措施（如宫内节育器，避孕药或避孕套），直至末次研究药物给药后28天。

10. 性能力活跃的男性患者必须同意采取屏障避孕措施或完全禁欲。

11. 入组研究前同意签署知情同意书。

1. 既往做过全脑放疗的患者（既往做过颅内肿瘤病灶局部治疗，研究者认为可以再次接受全脑放疗者允许入组）。

2. 合并脑膜转移的患者。

3. 存在EGFR、ALK、ROS1、NTRK、MET等驱动基因阳性的患者。

4. 合并上腔静脉综合征、脊髓压迫、脑疝等，需要及时干预的患者。

5. 经研究者评估认为患者在筛选时存在活动性感染。

6. 筛选前5年内患有原发肿瘤外的其他恶性肿瘤（已充分治疗的宫颈原位癌、皮肤基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌、根治术后的局部前列腺癌及乳腺导管原位癌除外）。

7. 有活动性乙肝和/或丙肝的患者，即HBsAg阳性和/或HBcAb阳性同时检测到HBVDNA阳性（即≥2000IU/ml或104拷贝数/ml）和/或抗-HCV阳性且HCVRNA阳性。

8. 人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体为阳性的患者。

9. 首次研究药物给药前6个月内发生过重大心脑血管疾病，如充血性心力衰竭（美国纽约心脏病学会心功能分级≥2级）、急性心梗、不稳定心绞痛、男性QTc＞450msec或女性QTc＞470msec、脑卒中、短暂性脑缺血发作、深静脉血栓或肺栓塞等。

10. 药物无法控制的高血压患者（服用降压药物后收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥100mmHg）

11. 患者无法口服药物或存在胃肠道吸收功能障碍。

12. 患有炎症性肠病史或者患有经研究者判定为不适合参与本研究的自身免疫性疾病史，如系统性红斑狼疮、脉管炎等（本条排除标准仅针对试验过程中需使用PD1/PDL1抗体等免疫检查点抑制剂的受试者）。

13. 研究药物首次给药前14天内或在研究期间计划接受系统性糖皮质激素治疗（连续使用＞3天，每日接受超过4mg地塞米松或等效糖皮质激素，针对脑转移病灶及化疗前预处理使用的糖皮质激素除外）或其它免疫抑制治疗的合并重度放射性肺炎或重度间质性肺炎等慢性病的患者。

14. 既往有同种异体器官移植或异体外周血干细胞/骨髓移植治疗史者。

15. 已知对研究药物或其类似化合物，或研究药物处方中任何组分过敏者。

16. 研究药物给药前4周内接受过抗血管生成药物（贝伐珠单抗）；研究药物给药前2周内接受过其他对肺癌脑转移有治疗作用的抗癌治疗，比如能通过血脑屏障的化疗（替莫唑胺）、抗血管生成药物（安罗替尼）、放射治疗或电场治疗等。

17. 既往抗肿瘤治疗导致的毒性尚未恢复，定义如下：依据常见不良反应事件评价标准（CTCAEV5.0），毒性未恢复至≤2级[脱发、碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶（GGT）及研究者评估为无临床意义的实验室检查值异常除外]。但经与研究者和申办者讨论商量，可允许存在稳定的毒性。

18. 妊娠或哺乳期的女性。

19. 研究用药前4周内参加过其他临床研究并使用过研究药物或相应治疗的患者。

20. 经研究者判断具有不适合参与本研究的其他原因。

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